Un estimulante azota al caballo cansado. Un adaptógeno lo alimenta.

Resumen

Los adaptógenos se definieron inicialmente como sustancias que aumentan el «estado de resistencia inespecífica» ante el estrés, una condición fisiológica que se vincula con diversos trastornos del sistema neuroendocrino-inmunitario. Los estudios en animales y en células neuronales aisladas han revelado que los adaptógenos presentan actividad neuroprotectora, antifatiga, antidepresiva, ansiolítica, nootrópica y estimulante del SNC. Además, varios ensayos clínicos demuestran que los adaptógenos ejercen un efecto antifatiga que aumenta la capacidad de trabajo mental en un contexto de estrés y fatiga, en particular en la tolerancia al agotamiento mental y en la mejora de la atención. De hecho, estudios farmacológicos recientes de varios adaptógenos han aportado una base racional para estos efectos también a nivel molecular. Se descubrió que la actividad protectora frente al estrés de los adaptógenos se asociaba con la regulación de la homeostasis por medio de varios mecanismos de acción, vinculados con el eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal y con la regulación de mediadores clave de la respuesta al estrés, como las chaperonas moleculares (por ejemplo, HSP70), la proteína quinasa 1 c-Jun N-terminal activada por estrés (JNK1), el factor de transcripción Forkhead box O (FOXO) DAF-16, el cortisol y el óxido nítrico.

Introducción

La idea de que una pastilla pudiera mejorar el rendimiento mental y físico en personas sanas se concibió durante la Segunda Guerra Mundial, con diversos estimulantes administrados a los pilotos y a las tripulaciones de submarinos [1,2,3,4,5,6]. Por ejemplo, los primeros estudios sobre los efectos estimulantes y tónicos de Schisandra chinensis se publicaron en revistas militares de la Unión Soviética durante la Segunda Guerra Mundial [5,6]. El interés ruso por S. chinensis surge de las investigaciones etnofarmacológicas de Komarov (1895) y Arseniev (1903-1907) en las regiones del Lejano Oriente. Se descubrió que los cazadores nanái (goldes o samagir) usaban las bayas y las semillas como tónico, para reducir la sed, el hambre y el agotamiento, y para mejorar la visión nocturna [7,8,9,10]. Durante el periodo de 1950 a 1960 se desarrolló la idea de utilizar plantas medicinales para aumentar la resistencia y la supervivencia en entornos hostiles, y el toxicólogo Lazarev introdujo un nuevo concepto, el de «adaptógenos», para describir compuestos capaces de aumentar «el estado de resistencia inespecífica» ante el estrés [11,12]. Este concepto se basó en la teoría del estrés y del síndrome general de adaptación de Hans Selye, que tiene tres fases: la fase de alarma, la fase de resistencia y la fase de agotamiento [13], Figura 1.

A finales de la década de 1960, Brekhman y Dardimov propusieron que los adaptógenos son agentes inocuos que aumentan de forma inespecífica la resistencia frente a factores nocivos físicos, químicos, biológicos y psicológicos («factores de estrés»), con un efecto normalizador independiente de la naturaleza del estado patológico [14]. A comienzos de la década de 1960, el estudio de los adaptógenos se convirtió en la URSS en un campo de investigación biomédica por derecho propio. Esto se debió a un gran proyecto dirigido, o dirección de investigación, como la cartografía o el cribado de sustancias biológicamente activas del reino vegetal. El objetivo de la investigación sobre el estrés era desarrollar fármacos y métodos capaces de estimular los mecanismos adaptativos intrínsecos del organismo para ayudarlo a sobrevivir en situaciones de estrés intenso o prolongado, manteniendo preferiblemente la capacidad de trabajo físico y mental [15]. La magnitud de la investigación realizada fue enorme, con 1009 estudios (principalmente farmacológicos y clínicos) publicados en Rusia hasta 1982, la mayoría de ellos sobre extractos o aislados preparados a partir de Eleutherococcus senticosus [16].

Hoy en día, la investigación sobre los adaptógenos comprende las cuatro áreas siguientes: (a) fitoquímica: aislamiento y elucidación estructural de los constituyentes activos de las plantas adaptogénicas; (b) bioquímica y biología molecular: mecanismos de la actividad protectora frente al estrés de los adaptógenos a nivel molecular y celular; (c) farmacología experimental y clínica: eficacia y seguridad de los adaptógenos en los trastornos relacionados con el estrés en animales y humanos; (d) desarrollo farmacéutico de preparados o productos herbarios con un uso medicinal bien establecido en la medicina basada en la evidencia. Algunos de los avances más interesantes son los estudios que indican con claridad que ciertas sustancias adaptogénicas pueden activar los mecanismos protectores de las células, lo que se vincula con un aumento de la tasa de supervivencia tanto in vitro como in vivo [17,18,19,20]. Hasta ahora, estos estudios se han dirigido a la regulación de las chaperonas moleculares (proteínas de choque térmico), como la Hsp70 y otros mediadores clave del estrés [21,22,23].

Como grupo farmacoterapéutico, los adaptógenos se definieron recientemente como preparados herbarios que aumentan la atención y la resistencia en la fatiga y reducen las alteraciones inducidas por el estrés y los trastornos relacionados con los sistemas neuroendocrino e inmunitario [23,24]. Esta definición se basó en la evidencia obtenida de ensayos clínicos, que evaluamos conforme a la Escala de Evaluación de la Agencia Europea de Medicamentos [25] y al sistema estadounidense de gradación validada basada en la evidencia de Natural Standards [http://www.naturalstandard.com/grading.html].

El término adaptógeno se aplica a menudo a plantas, incluso cuando no se cumplen los criterios de un adaptógeno, como el importante y significativo efecto adaptativo general sobre el estrés que implica a todo el organismo y a sus principales órganos y funciones. En este artículo de revisión centraremos nuestra atención en algunos de los adaptógenos más estudiados: Rhodiola rosea, Schisandra chinensis y Eleutherococcus senticosus [26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38] y comentaremos los resultados de los estudios farmacológicos y clínicos que son relevantes para el tema principal de la discusión.

El paradigma habitual de un fármaco para una enfermedad no es apropiado para los adaptógenos, ya que estos pueden tener numerosos efectos farmacológicos e indicaciones. Las Tablas 1 y 2 muestran sus perfiles farmacológicos, que son distintos pero similares en cuanto a su acción protectora frente al estrés. Por ello, todos estos efectos farmacológicos pueden agruparse en los conjuntos asociados con los efectos estimulantes y protectores frente al estrés en el SNC y en los sistemas nerviosos vegetativos, el sistema endocrino y el sistema inmunitario, que constituyen por definición las partes del complejo neuroendocrino-inmunitario, el sistema de estrés, Tabla 3 [26].

Se ha informado que los adaptógenos Eleutherococcus senticosus, Rhodiola rosea y Schisandra chinensis son seguros en estudios de toxicidad aguda y subaguda. Además, el estado de resistencia inespecífica inducido por los adaptógenos frente a sustancias químicas muy tóxicas (por ejemplo, clorofós, fósforo, ciclofosfano, estricnina, anilina, nitrito de sodio, narcóticos como el barbital de sodio, el hexenal, el hidrato de cloral, el benceno, la acetona, el éter, etc.) y frente a microbios, demostrado en numerosos estudios farmacológicos y toxicológicos [28], implica en realidad que poseen una actividad antitóxica. Por ejemplo, se demostró que la administración repetida de extracto de Rhodiola rosea durante 10 días consecutivos disminuyó la DL50 del etanol al 40% en ratones, de 24,1 ml/kg a 55,2 ml/kg. También se demostró que el salidrósido acortó (del 100% al 19%) la duración del sueño inducido por benceno en ratas [28].

Compuestos activos

Desde el punto de vista químico, los adaptógenos suelen ser fenoles complejos o triterpenoides/esteroides tetracíclicos (Figura 2). Los compuestos fenólicos incluyen fenilpropanoides y derivados de feniletano, como el salidrósido (rodiolósido), la rosavina, la siringina, la triandrina y el tirosol [28,35,38,39,40,41,42,43], y lignanos, como el eleuterósido E [44,45,46,47,48] y la esquizandrina B [49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60]. Son estructuralmente similares a las catecolaminas, los mediadores del sistema simpaticosuprarrenal (SAS) implicados en la activación del sistema de estrés en las primeras etapas de la respuesta al estrés. Los triterpenoides tetracíclicos, como el diglucósido de cucurbitacina R [61,62], los ginsenósidos [63,64,65,66,67,68] y los glucósidos de fitosterol (por ejemplo, SG, eleuterósido A, sitoindósidos, daucosterol) [27,69,70,71], se asemejan estructuralmente a los corticosteroides, que actúan como hormonas del estrés implicadas en la inactivación protectora del sistema de estrés [72,73,74]. Además, se halló que el glucósido de monoterpeno rosiridina, aislado de Rhodiola rosea, inhibe las monoaminooxidasas A y B in vitro, lo que implica su posible efecto beneficioso en la depresión y la demencia senil [75].

Se halló que el salidrósido, uno de los principios activos de los extractos de R. rosea, tiene actividad neuroprotectora, que redujo las alteraciones inducidas por el estrés y los trastornos relacionados con el sistema neuroendocrino e inmunitario mediante: la estimulación del SNC [28,39,76,77,78]. La protección de células neuronales cultivadas frente a las lesiones inducidas por azida de sodio y glutamato [79,80]. La atenuación de la muerte celular apoptótica inducida por glutamato en cultivos primarios de neuronas del hipocampo de ratas [81]. El bloqueo de la apoptosis inducida por H2O2 en células neuronales PC12 de rata [82]. El efecto antiapoptótico neuronal relacionado con su función de disminuir la concentración intracelular de calcio libre [83,84]. La protección de células neuronales PC12 de rata frente a la citotoxicidad inducida por el péptido beta-amiloide (Aβ), con una reducción de la acumulación de especies reactivas de oxígeno y de malondialdehído (MDA) [85]. La estimulación de la captación de glucosa en las células del músculo esquelético al activar la fosforilación de la proteína quinasa activada por AMP [86]. La protección frente al daño oxidativo durante la fatiga [87]. La reducción del grado de edema cerebral en ratas con lesión global por isquemia-reperfusión cerebral, que alivia la anomalía del metabolismo de los radicales libres y mejora la función cognitiva [88].

Varios de estos hallazgos podrían plantear la posibilidad de aplicaciones terapéuticas del salidrósido en la prevención y el tratamiento de las enfermedades isquémicas cerebrales y neurodegenerativas [89].

El tirosol, otro de los principios activos del extracto de Rhodiola, aumenta la fosforilación de la eNOS y de FOXO3a, que son dianas moleculares clave implicadas en este mecanismo. Además, se ha demostrado recientemente que el tirosol induce la expresión de la proteína de la longevidad SIRT1 [90].

Cabe destacar que la administración del aminoácido tirosina, que es un precursor común de la biosíntesis del tirosol, del salidrósido y de las catecolaminas (Figura 2), alivia tanto el agotamiento de catecolaminas cerebrales inducida por el estrés (noradrenalina y dopamina en la fase de alarma del síndrome de estrés) como la fatiga, según se ha observado en el rendimiento de los animales en distintas tareas [91]. Varios estudios clínicos sugieren que la suplementación con tirosina podría mejorar la precisión del rendimiento mental afectado por el estrés (por ejemplo, el frío, el ruido, la ansiedad y la fatiga) [92].

De hecho, la esquizandrina B tiene un perfil farmacológico similar asociado con la actividad protectora frente al estrés. Al parecer, el efecto neuroprotector de la esquizandrina B [54,55,59,93,94] se asocia con la expresión de las proteínas de choque térmico Hsp70. Se ha demostrado que la esquizandrina B estimula la expresión de la Hsp70 en células normales [95,96,97,98,99,100,101], lo que se asocia con la mejora del estado del glutatión mitocondrial [95,97,100,101,102,103], con la actividad antioxidante [59,96,104,105,106,107,108,109], con la generación de ATP [110], con la mitigación de las alteraciones dependientes de la edad en el estado antioxidante mitocondrial y en la capacidad funcional de diversos tejidos, con la mejora de las funciones cognitivas y con un aumento de la supervivencia durante el envejecimiento en roedores [56,97,112].

Actividad antiestrés y estimulante de los adaptógenos en sistemas de modelos animales

Una evaluación farmacológica típica de los adaptógenos incluye la valoración de las actividades estimulante, tónica y protectora frente al estrés en sistemas de modelos animales sometidos a diversas condiciones de estrés [112,113].

Efecto antiestrés de los adaptógenos

El efecto protector frente al estrés de los adaptógenos se ha demostrado en organismos simples y en células aisladas [17,18,114,115]. Así pues, podría existir una asociación con la regulación y la homeostasis del complejo neuroendocrino-inmunitario. Además, también podría existir una conexión con mecanismos de regulación congénitos, evolutivamente más antiguos, de la homeostasis celular y con la respuesta adaptativa o de defensa frente a los factores de estrés externos. Planteamos la hipótesis de que este tipo de sistema de defensa es aparentemente común a todas las células y a todos los organismos vivos, y que probablemente incluye a las proteínas de choque térmico entre los mediadores clave de la resistencia inespecífica innata a los factores de estrés.

Se ha demostrado que el mismo mecanismo puede encontrarse en la tolerancia al estrés y en la prolongación de la esperanza de vida, lo que los convierte en fenómenos paralelos. Por ello, no es sorprendente que los adaptógenos prolonguen la esperanza de vida del nematodo Caenorhabditis elegans [18] y de Drosophila melanogaster de forma dependiente de la dosis [19]; por ejemplo, véase la Figura 3, donde se demuestra el efecto de ADAPT-232, una combinación fija de extractos de Rhodiola rosea, Schisandra chinensis y Eleutherococcus senticosus, sobre la esperanza de vida de C. elegans.

Mecanismos moleculares que subyacen al efecto antiestrés de los adaptógenos

Se ha demostrado que la actividad protectora frente al estrés beneficiosa de los adaptógenos se asociaba con el eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal y con la regulación de mediadores clave de la respuesta al estrés comunes a todas las células, como: las proteínas de choque térmico Hsp70 y Hsp16 [17,22,23,95,96,97,98,99,100,101,116,117,118,119,120], que son chaperonas moleculares implicadas en la citoprotección inducida por el estrés y en la adaptación a la exposición repetida a un factor de estrés inicial. La proteína quinasa 1 c-Jun N-terminal activada por estrés (JNK1) [21,121]. El factor de transcripción Forkhead box O (FOXO) DAF-16 [17,90]. El eje HPA, incluidos el cortisol y los receptores de glucocorticoides [21,123,124]. La beta-endorfina [125,126,127]. El óxido nítrico [21,128,129,130,131]. La biosíntesis de ATP, que induce así una alteración de la fuente de energía [23,131], Figura 4.

Por lo general, una célula se encuentra en uno de estos estados: en equilibrio (equilibrio dinámico, homeostasis), o funcionando en condiciones de estrés (homeostasis amenazada, desequilibrio), o en el estado de adaptación (tolerancia) al estrés (es decir, el estado de resistencia inespecífica al estrés; heterostasis u homeostasis con un nivel de equilibrio más alto), o en el estado de apoptosis (muriendo).

El panel (a) muestra que las mitocondrias generan radicales agresivos que contienen oxígeno y que pueden dañar las proteínas nativas o de reparación al distorsionar su estructura tridimensional, de modo que ya no pueden cumplir sus funciones en la célula.

Hay muchos «actores» implicados en la regulación de la homeostasis, tanto a nivel celular como a nivel del organismo, como: la hormona del estrés cortisol (una molécula que se secreta desde las glándulas y regula las funciones de los órganos y sistemas del organismo). Los receptores de glucocorticoides que modulan o regulan la secreción de cortisol (regulación por retroalimentación). El NO, una molécula de señalización intracelular que media la respuesta al estrés y modula la activación de los sistemas hormonal, nervioso e inmunitario inducida por el estrés. FoxO, una proteína Forkhead que controla la síntesis de proteínas implicadas en la resistencia al estrés, la supervivencia celular y la longevidad.

El panel (b) muestra que, bajo estrés (por ejemplo, infección, frío, calor, radiación, carga física, estrés emocional), una señal de estrés externa activa una cascada de proteínas o enzimas «de señalización», entre ellas la JNK, una enzima activada por estrés que desempeña papeles importantes en la regulación de un conjunto diverso de funciones celulares, como el desarrollo neuronal, la activación del sistema inmunitario y la muerte celular programada (apoptosis). Las funciones de la JNK son las siguientes: aumentar la formación de radicales agresivos y de óxido nítrico, lo que a su vez suprime la generación de las moléculas que aportan energía (ATP). Como consecuencia de la falta de energía, muchas proteínas no pueden funcionar, se suprimen varias funciones y se observan los primeros síntomas de fatiga y agotamiento. El ATP también es necesario para el funcionamiento normal de las proteínas de choque térmico (por ejemplo, la Hsp70), que se producen como respuesta de defensa frente al estrés y ayudan a reparar las proteínas mal plegadas y dañadas. Suprimir los receptores de glucocorticoides (GR), de modo que la inhibición por retroalimentación de la secreción de cortisol deja de funcionar y aumentan los niveles de cortisol circulante. El cortisol inhibe el sistema inmunitario y tiene efectos antiinflamatorios en el organismo. También es necesario para proteger al organismo frente a la reacción o activación excesiva en respuesta al estrés. Sin embargo, los niveles crónicamente altos de cortisol se asocian con depresión, fatiga crónica y deterioro de la función cognitiva, como la disminución de la atención y de la capacidad de aprendizaje. Activar la translocación de FoxO al núcleo e iniciar la síntesis de proteínas que confieren resistencia al estrés y aumento de la longevidad.

El panel (c) muestra que los adaptógenos como ADAPT-232 disminuyen el NO, el cortisol y la JNK bajo estrés y estimulan o activan la expresión de Hsp70 y de p-FoxO1. La estimulación de la biosíntesis de Hsp70 es un punto clave en el mecanismo de acción de los adaptógenos, ya que la proteína de choque térmico: mejora la reparación de las proteínas dañadas; inhibe la expresión de los genes del NO inducida por el estrés. El ATP aumenta hasta niveles normales en la célula adaptada. Esto se debe a la incapacidad de los niveles reducidos de NO para suprimir la formación de las moléculas que aportan energía; inhibe la JNK y, en consecuencia, la muerte apoptótica y la supresión del sistema inmunitario mediante la activación de los GR y otros mecanismos. La función normal de los GR y los niveles normales de ATP se asocian con los efectos antifatiga y antidepresivo de los adaptógenos y con una función cognitiva normal (por ejemplo, buena atención, memoria y aprendizaje); probablemente se asocia con el efecto de los adaptógenos sobre la fosforilación de FoxO y su translocación al núcleo de células aisladas (es decir, monocitos humanos) o de organismos simples (es decir, DAF-16 en C. elegans) y, en consecuencia, con una mayor resistencia al estrés y una mayor esperanza de vida.

En resumen, ADAPT-232 actúa como una vacuna de estrés (estrés-mimético) al activar los mecanismos de autodefensa inducidos por el estrés para adaptar la célula y el organismo y mitigar los efectos nocivos inducidos por el estrés.

Parece que la activación de la expresión de Hsp70 es un punto clave en el modo de acción de los adaptógenos [23]. Hemos demostrado que los adaptógenos inducen un aumento de la Hsp72 sérica en estudios en animales [22]. Esta inducción se considera una respuesta de defensa frente al estrés, que aumenta la tolerancia al estrés ante una combinación de estrés físico y emocional. Nuestros datos sugieren que el aumento de la tolerancia al estrés inducido por los adaptógenos se asocia con su estimulación de la expresión de la Hsp72 sérica circulante [22]. De hecho, la producción y la liberación de Hsp72 es un mediador conocido de la respuesta al estrés implicado en la reparación de proteínas durante la carga física. Nuestra hipótesis de trabajo es que los adaptógenos adaptan (o hacen menos sensible) al organismo frente al estrés. Así, los adaptógenos actúan como «vacunas» de bajo peso molecular o como estrés-miméticos, que inducen una activación leve del sistema de estrés para hacer frente a un estrés más intenso. Los adaptógenos actúan como retadores y como factores de estrés leves (estrés-miméticos) [23]. Esto da lugar a efectos adaptativos y protectores frente al estrés, asociados principalmente con el eje HPA, una parte del sistema de estrés que también contribuye a los sistemas nervioso, cardiovascular, inmunitario, gastrointestinal y endocrino [64,132,133].

El efecto antidepresivo de Rhodiola rosea [134] podría asociarse con partes del sistema de estrés (por ejemplo, la secreción de cortisol y los efectos mediados por la JNK sobre los receptores de glucocorticoides) [21,122,134] a través de su efecto sobre la monoaminooxidasa A [75].

Una revisión reciente [135] se centró en los efectos neuroprotectores de los adaptógenos. Los autores concluyeron que los adaptógenos Eleutherococcus senticosus, Rhodiola rosea y Schisandra chinensis participaban todos en la protección de las neuronas cerebrales frente a diversas lesiones, lo que significa que podrían influir en los mecanismos neurodegenerativos de la enfermedad de Parkinson [135]. 3.3. Efecto estimulante sobre el SNC

Al parecer, los efectos estimulante (efecto agudo o de dosis única) y tónico (efecto de la administración repetida o múltiple) de los adaptógenos son en realidad consecuencias de su actividad protectora frente al estrés. Los efectos estimulante y tónico de los adaptógenos sobre el SNC están bien documentados en numerosas publicaciones y se han revisado en Phytomedicine [77]. A diferencia de los estimulantes convencionales, como los simpaticomiméticos (por ejemplo, la efedrina, la fenfluramina, la fentermina, el prolintano) y los tónicos generales, los adaptógenos no poseen potencial de adicción, tolerancia ni abuso, no deterioran la función mental ni provocan síntomas psicóticos con el uso prolongado, Tabla 4. Sus efectos clínicos y farmacológicos se deben a un modo de acción diferente. Su efecto estimulante es más pronunciado en un contexto de fatiga y estrés.

Estudios clínicos

Las características más importantes de los adaptógenos, como la protección frente al estrés y el efecto estimulante, son comunes a todos los adaptógenos. Sin embargo, los efectos pueden diferir en distintas circunstancias (Tablas 1 y 2), como se ha documentado en varios estudios clínicos (Tabla 5) y revisiones [14,23,26,28,31,32,36,37,77,78,112,113,137,138,139,140].

La mayoría de las revisiones se centraron en observaciones narrativas de los estudios clínicos, y solo unas pocas realizaron una evaluación sistemática y una puntuación de la calidad del nivel de evidencia, según lo recomendado por Natural Standards y la EMEA [23,77].

Una de esas revisiones [31] se centró en más de 35 ensayos clínicos de Eleutherococcus senticosus en sujetos humanos sanos (unos 6000 sujetos de entre 19 y 72 años), realizados en condiciones normales y de estrés (por ejemplo, entornos de temperatura elevada, periodos de trabajo forzado, condiciones de ruido intenso, cinetosis, distintos grados de sordera, carga física intensa, hipertensión, rescatistas de montaña en condiciones forzadas, atletas, buzos de profundidad, trabajo mental y físico intenso, obreros de fábrica en condiciones de trabajo extremas). Farnsworth et al. observaron que había una mejora de las capacidades de trabajo físico y mental en todos los casos. Además, más de 35 estudios se han centrado en el efecto de Eleutherococcus senticosus sobre más de 2200 pacientes enfermos [31]. Los estudios incluyeron a pacientes con aterosclerosis, pielonefritis aguda, diabetes, hipertensión, traumatismos, neurosis, cardiopatía reumática, bronquitis crónica, insomnio, cáncer y varias otras dolencias. En la mayoría de los casos se observó una mejora moderada respecto a las condiciones iniciales. Los extractos fueron bien tolerados y no se observaron efectos secundarios [31,32].

No obstante, las evidencias más convincentes de la eficacia de los adaptógenos se encontraron en estudios relacionados con sus efectos neuroprotectores, sus efectos sobre las funciones cognitivas y el rendimiento mental en la fatiga, y su eficacia en la astenia y la depresión [23]. La evidencia apunta a que los adaptógenos podrían ser beneficiosos en los trastornos neurodegenerativos [54,83,84,89,135,141].

Los adaptógenos en la fatiga, efecto sobre las funciones cognitivas

En total, en la base de datos PubMed pueden encontrarse más de 30 publicaciones sobre la eficacia clínica de diversos preparados de Rhodiola rosea. La mayoría de estos estudios son de rigor metodológico variable y se refieren a las funciones cognitivas y al rendimiento mental bajo fatiga, Tabla 5.

Los ensayos clínicos con Schisandra chinensis (13 estudios) y Eleutherococcus senticosus (11 estudios) sobre el rendimiento mental en humanos han sido objeto de una revisión reciente [23]. Una revisión sistemática mostró que los adaptógenos tienen un efecto significativo, beneficioso y específico sobre los síntomas inducidos por el estrés en la fatiga [23]. Se observó que Rhodiola rosea, en particular, redujo de forma significativa los síntomas de fatiga y mejoró la atención tras cuatro semanas de administración repetida [122]. Además, se sugirió que el efecto inhibidor de Rhodiola rosea sobre el nivel basal aumentado de cortisol salival da lugar a una mejora de la función cognitiva. Esto concuerda con otros estudios que demuestran que los niveles óptimos de corticosteroides son un requisito para una función cognitiva eficiente. Se ha demostrado que los cambios significativos (regulación al alza o a la baja) de los niveles circulantes de corticosteroides se asocian con el deterioro cognitivo [168]. Asimismo, los estudios en voluntarios sanos que recibieron dosis únicas y repetidas del extracto SHR-5 (Rhodiola rosea) han demostrado un efecto antifatiga y una mejora de las funciones cognitivas durante la fatiga y en condiciones de estrés [143,144,145]. Así pues, puede concluirse que la administración repetida del extracto de R. rosea (SHR-5) ejerce un efecto antifatiga en sujetos sanos y en pacientes con desgaste profesional que manifiestan síndrome de fatiga. Esto, a su vez, aumenta el rendimiento mental del paciente y su capacidad de concentración.

Los adaptógenos en la astenia y los trastornos psiquiátricos

Debe mencionarse que la mayoría de los estudios clínicos que se citan aquí son los más cuestionables y peor documentados, ya que en los primeros estudios no se utilizaron medidas psicológicas estandarizadas. De hecho, algunos de ellos no emplearon aleatorización ni enmascaramiento de los sujetos. Sin embargo, el principal problema en la evaluación de estos estudios es que los criterios diagnósticos soviéticos eran distintos de los criterios de uso común en el resto del mundo [169,170,171]. Los criterios diagnósticos utilizados en la URSS antes de 1990 para la esquizofrenia eran especialmente idiosincrásicos, se usaban en exceso y se aplicaban de forma errónea a otras afecciones [169,170,171]. Por ejemplo, algunos pacientes a los que un psiquiatra no soviético diagnosticaría depresión psicótica, trastorno esquizotípico, trastorno esquizoafectivo o trastorno bipolar habrían sido diagnosticados de esquizofrenia por un psiquiatra soviético [166,167,168]. De hecho, el término «esquizofrenia lenta» se usó de forma especialmente indebida [172]. Los diagnósticos de astenia y neurastenia incluyen un grupo muy heterogéneo de pacientes con trastornos psicológicos y físicos mixtos, lo que dificulta la interpretación de los estudios.

No obstante, a pesar de las numerosas deficiencias que redujeron la calidad de las evidencias obtenidas en los primeros estudios clínicos en Rusia, estas evidencias científicas aportan información importante sobre la eficacia y la seguridad de los adaptógenos en el tratamiento de los trastornos psiquiátricos, Tabla 6. Algunas de estas publicaciones se comentan a continuación.

Conclusiones y perspectivas de aplicación

Los estudios farmacológicos recientes de algunos adaptógenos aportan una base racional para sus efectos a nivel molecular. Se ha demostrado que el efecto protector frente al estrés beneficioso de los adaptógenos se relaciona con la regulación de la homeostasis por medio de varios mecanismos de acción, asociados con el eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal (HPA) y con la regulación de mediadores clave de la respuesta al estrés, como las chaperonas moleculares (por ejemplo, la Hsp70), la proteína quinasa c-Jun N-terminal activada por estrés (JNK1), el factor de transcripción Forkhead box O (FoxO), el cortisol y el óxido nítrico (NO). En resumen, los adaptógenos pueden considerarse una nueva categoría farmacológica de fármacos antifatiga que: (i) inducen un aumento de la atención y de la resistencia en situaciones de rendimiento disminuido causadas por la fatiga o la sensación de debilidad; (ii) reducen las alteraciones inducidas por el estrés y los trastornos relacionados con el funcionamiento de los sistemas del estrés (neuroendocrino e inmunitario).

Se sugirió que los adaptógenos no solo tienen efectos terapéuticos específicos en algunos trastornos inducidos por el estrés y relacionados con el estrés, sino que también influirán en la calidad de vida de los pacientes cuando se apliquen como coadyuvantes en el tratamiento estándar de muchas enfermedades crónicas y afecciones patológicas (por ejemplo, la recuperación posquirúrgica, la astenia, la insuficiencia cardíaca congestiva, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica). Cabe sugerir que los adaptógenos tienen un uso potencial en los trastornos relacionados con la edad, como las enfermedades neurodegenerativas y las enfermedades cardiovasculares. Así, las personas mayores podrían mantener su estado de salud en un nivel normal, mejorar su calidad de vida y aumentar la longevidad. No obstante, podría ser necesaria más investigación para evaluar la eficacia de los adaptógenos como geriátricos y para dilucidar los mecanismos moleculares de acción de estos complejos extractos herbarios y sus principios activos.

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