La dosis que te entrena es más pequeña de lo que crees.

Resumen

Los adaptógenos comprenden una categoría de productos medicinales herbarios y nutricionales que promueven la adaptabilidad, la resiliencia y la supervivencia de los organismos vivos frente al estrés. El objetivo de esta revisión fue resumir el creciente conocimiento sobre las plantas adaptogénicas comunes utilizadas en diversos sistemas médicos tradicionales (SMT) y en la medicina convencional, y ofrecer una justificación moderna de su uso en el tratamiento de trastornos inducidos por el estrés y asociados al envejecimiento. Los adaptógenos tienen efectos farmacológicamente pleiotrópicos sobre el sistema neuroendocrino-inmunitario, lo que explica su uso tradicional para el tratamiento de una amplia gama de afecciones. Presentan una respuesta bifásica a la dosis: en dosis bajas funcionan como leves miméticos del estrés, que activan las vías de señalización de la respuesta adaptativa al estrés para hacer frente al estrés intenso. Esto concuerda con su uso tradicional para prevenir el envejecimiento prematuro y mantener una buena salud y vitalidad. Sin embargo, el potencial de los adaptógenos sigue estando poco explorado. El tratamiento del estrés y de las enfermedades asociadas al envejecimiento requiere enfoques novedosos. Algunas combinaciones de plantas adaptogénicas ofrecen efectos únicos debido a sus interacciones sinérgicas en los organismos, que no se obtienen con ningún ingrediente por separado. Para seguir avanzando en este campo es necesario centrarse en descubrir nuevas combinaciones de adaptógenos basadas en los conceptos de la medicina tradicional. Los enfoques robustos y rigurosos, entre ellos la farmacología de redes y la farmacología de sistemas, podrían ayudar a analizar los posibles efectos sinérgicos y, de forma más amplia, los usos futuros de los adaptógenos. En conclusión, la evolución del concepto adaptogénico ha conducido de vuelta a los fundamentos de los SMT y a un nuevo nivel de comprensión del enfoque holístico. Ello proporciona una justificación para su uso en enfermedades inducidas por el estrés y asociadas al envejecimiento.

INTRODUCCIÓN

En las últimas décadas se han publicado numerosas revisiones sistemáticas, metaanálisis de estudios preclínicos y clínicos, e informes de evaluación exhaustivos 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 sobre la eficacia y la seguridad de las plantas adaptogénicas. El objetivo de esta revisión es resumir nuestro conocimiento sobre el concepto común relativo a las plantas adaptogénicas utilizadas como preparados médicos oficinales en la URSS/Rusia y en la medicina tradicional china (MTC), el Ayurveda, el Kampo y otros sistemas médicos tradicionales (SMT) y sistemas médicos alternativos, y analizar cómo se han estudiado científicamente tales preparados. Esto ofrece una base para valorar el uso de los adaptógenos en el tratamiento de trastornos inducidos por el estrés y asociados al envejecimiento.

Los adaptógenos deben ser inocuos y causar un trastorno mínimo en las funciones fisiológicas de un organismo, y tener acciones inespecíficas, es decir, aumentar la resistencia a las influencias adversas de una amplia gama de factores de naturaleza física, química y biológica. Además, suelen poseer acciones normalizadoras con independencia de la dirección de los cambios patológicos precedentes.

Evolución del concepto adaptogénico: de los postulados a las afirmaciones basadas en la evidencia

El término adaptógenos se emplea actualmente de forma amplia en la medicina alternativa y complementaria, así como en la investigación en farmacognosia, fitomedicina y fitoterapia. 5 Se incorporó al léxico científico a mediados del siglo XX en la Unión Soviética con el fin de caracterizar los mecanismos fisiológicos de acción de compuestos y de algunas plantas medicinales que presuntamente aumentaban la resiliencia inespecífica de los organismos frente a agresiones nocivas. La definición de adaptógenos se actualiza de forma continua (Tabla 1), incorporando el creciente cuerpo de evidencia científica relacionado con la comprensión de sus mecanismos farmacológicos y moleculares de acción.

Los adaptógenos son sustancias medicinales que provocan el «estado de resistencia inespecíficamente aumentada» del organismo. 6 , 7

Solo pueden incluirse en el grupo de los adaptógenos aquellos preparados que cumplen los siguientes requisitos: (a) Un adaptógeno debe ser inocuo y causar trastornos mínimos en las funciones fisiológicas de un organismo; (b) La acción de un adaptógeno debe ser inespecífica, es decir, debe aumentar la resistencia a las influencias adversas de una amplia gama de factores de naturaleza física, química y biológica; (c) Un adaptógeno puede poseer una acción normalizadora con independencia de la dirección de los cambios patológicos precedentes. 8

Los adaptógenos son compuestos no tóxicos con mecanismos de acción polivalentes y efectos farmacológicos relacionados con la adaptabilidad y la supervivencia. 9

Los adaptógenos son sustancias que provocan en un organismo un estado de resistencia inespecíficamente aumentada, que le permite contrarrestar las señales de los estresores y adaptarse a una tensión excepcional. 10

Los adaptógenos son reguladores metabólicos que aumentan la capacidad de un organismo para adaptarse a los factores ambientales y evitar el daño causado por dichos factores. 11

Los adaptógenos vegetales son agentes que reducen los efectos dañinos de diversos estresores mediante la reducción de la reactividad del sistema de defensa del huésped. Adaptan al organismo al estrés y tienen un efecto curativo en los trastornos inducidos por el estrés. 12

Las sustancias adaptogénicas tienen la capacidad de normalizar las funciones corporales y fortalecer los sistemas comprometidos por el estrés. Tienen un efecto protector sobre la salud frente a una amplia variedad de agresiones ambientales y estados emocionales. 13

Los adaptógenos comprenden un grupo farmacoterapéutico de preparados herbarios utilizados para: aumentar la atención y la resistencia en la fatiga y prevenir, mitigar o reducir los deterioros y trastornos inducidos por el estrés relacionados con los sistemas neuroendocrino e inmunitario. 14

Los adaptógenos botánicos son extractos vegetales, o constituyentes específicos de extractos vegetales, que actúan aumentando la supervivencia en animales y humanos al estimular su adaptabilidad al estrés mediante la inducción de respuestas adaptativas. 15

Los adaptógenos son modificadores de la respuesta al estrés que aumentan la resistencia inespecífica de un organismo al estrés al incrementar su capacidad de adaptarse y sobrevivir. 16

Los adaptógenos botánicos son reguladores metabólicos que aumentan la supervivencia al incrementar la adaptabilidad frente al estrés. 16

Los adaptógenos son compuestos naturales o extractos vegetales que aumentan la adaptabilidad y la supervivencia de los organismos vivos frente al estrés. 17

Adaptógeno: cualquiera de varias sustancias naturales utilizadas en la medicina herbaria para normalizar y regular los sistemas del cuerpo. https:// www.dictionary.com/browse/adaptogen

Cabe destacar que el término adaptógeno está relacionado con un proceso fisiológico, la adaptación a los desafíos ambientales, que es un proceso de múltiples etapas que incluye diversos mecanismos de interacciones extracelulares e intracelulares. La definición renovada de los adaptógenos 16 , 17 se sustenta en los resultados de estudios recientes sobre los mecanismos moleculares de acción de los adaptógenos en una variedad de sistemas reguladores, desde el nivel celular hasta el del organismo completo. 11 , 16 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28 , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38 , 39 , 40 , 41 , 42 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 , 49 , 50 , 51 , 52 , 53 , 54 , 55 , 56 , 57 , 58 , 59 , 60 , 61 , 62 , 63 De forma similar a los antioxidantes y las vitaminas, los adaptógenos constituyen una categoría de productos nutricionales y medicinales herbarios esenciales para la buena salud, la adaptabilidad, la resiliencia, la supervivencia y el envejecimiento saludable. Con independencia de la naturaleza del estímulo (estresor), un adaptógeno aumenta la adaptabilidad, la resiliencia y la supervivencia al activar las vías de señalización adaptativas de los sistemas de defensa celulares y del organismo (el sistema de estrés, por ejemplo, el complejo neuroendocrino-inmunitario). Además, los adaptógenos desencadenan la generación de hormonas (cortisol, hormona liberadora de corticotropina [CRH] y hormonas liberadoras de gonadotropinas, urocortina, neuropéptido Y), que desempeñan papeles clave en la regulación metabólica y la homeostasis. Al mismo tiempo, sus mecanismos de acción multidiana y su amplia gama de efectos farmacológicos indican su actividad farmacológica inespecífica.

Por lo tanto, es muy probable que los adaptógenos sean eficaces para la prevención y el tratamiento de trastornos inducidos por el estrés y de aparición en la edad adulta, como la fatiga crónica, el deterioro de la memoria, la depresión, la ansiedad, las alteraciones del sueño, la diabetes, las enfermedades cardíacas y la hipertensión arterial, la inflamación crónica y las enfermedades autoinmunitarias, el resfriado y la gripe, las infecciones, las enfermedades de la piel, las enfermedades hepáticas y el cáncer. Esto puede lograrse gracias a su capacidad para activar el sistema de defensa innato, aumentar la resistencia al estrés, adaptar a los organismos al estrés, incrementar la recuperación de los daños inducidos por el estrés, aportar energía para combatir la fatiga y reducir el deterioro del sistema neuroendocrino-inmunitario asociado al envejecimiento. La Tabla 2 ofrece un resumen de las características generales de los adaptógenos, que comprenden una categoría de productos nutricionales y medicinales herbarios.

Definición: los adaptógenos son compuestos naturales o extractos vegetales que aumentan la adaptabilidad, la resiliencia y la supervivencia de los organismos frente al estrés.

Clase química: variada, predominantemente triterpenos tetracíclicos, glucósidos fenetílicos y fenilpropanoides, estilbenos, lignanos, etc.

Actividad farmacológica/declaraciones de salud: adaptogénica

Mecanismo de acción: efectos multidiana sobre el sistema neuroendocrino-inmunitario, entre ellos:

(i) La activación de vías de señalización adaptativas intracelulares y extracelulares que promueven la supervivencia celular y la resiliencia del organismo frente al estrés.

(ii) La regulación del metabolismo y la homeostasis mediante efectos sobre la expresión de hormonas del estrés (hormonas liberadoras de corticotropina y gonadotropinas, urocortina, cortisol, neuropéptido Y, proteínas de choque térmico Hsp70) y sus receptores.

Indicaciones de uso: fatiga inducida por el estrés, trastornos mentales y conductuales, enfermedades asociadas al envejecimiento.

ANTECEDENTES DEL CONCEPTO ADAPTOGÉNICO

Origen del concepto adaptogénico y uso en la medicina oficinal de la URSS

El término adaptógeno fue introducido en 1958 por el toxicólogo soviético Lazarev, quien lo aplicó al estimulante sintético dibazol (2-fenil-imidazol) al asumir que los adaptógenos aumentan la resistencia inespecífica de los organismos en condiciones de estrés, lo que se traduce en un aumento de la resistencia, el aguante y el rendimiento. 6 Esta suposición se basó en los resultados de estudios intensivos sobre Schisandra chinensis realizados en la URSS durante la Segunda Guerra Mundial, 64 , 65 , 66 con el objetivo de encontrar una alternativa a los estimulantes utilizados por los ejércitos alemán y británico para aumentar la atención y la resistencia de los pilotos. 67 El objetivo era también abastecer a las Fuerzas Armadas y a la industria militar soviéticas (soldados, pilotos, marineros y civiles dedicados a la producción de armas y material bélico) con estimulantes naturales de fácil acceso, presumiblemente extractos de la baya o las semillas de S. chinensis. 68

El interés por S. chinensis (conocida como limonnik en ruso) surgió de las investigaciones etnofarmacológicas de Komarov (1895) y Arsenyev (1903-1907) en el extremo oriental de Siberia y el norte de Manchuria. Se determinó que las bayas y las semillas eran utilizadas por los cazadores nanái (nativos del extremo oriental de Siberia y de la Manchuria china, también conocidos como goldis o samagir) como un tónico para reducir la sed, el hambre y el agotamiento y para mejorar la visión nocturna. 69 Los primeros estudios sobre los efectos estimulantes y tónicos de S. chinensis se publicaron en revistas militares de la época de la Segunda Guerra Mundial. 64 , 65 , 66 Durante las décadas de 1960 y 1970, otros científicos soviéticos ampliaron la investigación de los adaptógenos a plantas medicinales «rejuvenecedoras y vigorizantes» utilizadas tradicionalmente en China, Corea, Japón, Siberia y el extremo oriente de la URSS para una variedad de afecciones patológicas, incluidas enfermedades y sus síntomas como la hipodinamia, la astenia, la dificultad para respirar, las palpitaciones, el insomnio, la hemorragia, la impotencia y la diabetes. 70 , 71 , 72

Los autores cribaron muchas plantas al asumir que «los adaptógenos deben ser seguros y normalizar las funciones corporales con independencia de la naturaleza de los estresores» y, en 1967, algunas se incorporaron a la práctica médica oficial en la URSS como productos medicinales estimulantes del sistema nervioso central (SNC) y como tónicos para combatir la fatiga y la debilidad general durante la convalecencia de enfermedades infecciosas, quimioterapia y trastornos psiquiátricos, tras cirugía, intoxicación, ataques cardíacos, isquemia, quimioterapia y trastornos psiquiátricos (Tabla 3). El extracto de Rhodiola rosea (Rhodiolae roseae rhizomatum et radicum extractum liquidum) es un ejemplo de producto medicinal adaptogénico utilizado desde 1975 en la medicina oficinal de la URSS/Rusia. Está indicado para «capacidades mentales y físicas disminuidas, como debilidad, agotamiento, cansancio y pérdida de concentración, así como durante la convalecencia». El alcance de la investigación sobre adaptógenos realizada en la URSS fue enorme, con más de 1000 estudios farmacológicos y clínicos publicados en Rusia hasta 1982.

Aceite de semillas en cápsulas VFS 42-3423-99

Farmacopea Estatal de la Federación de Rusia, 2018. http://femb.ru/femb/pharmacopea.php (fecha de consulta: 15 de marzo de 2020). Farmacopea Estatal de la Federación de Rusia, 2018. http://femb.ru/femb/pharmacopea.php (fecha de consulta: 15 de marzo de 2020).

Se han estudiado los extractos o compuestos más comunes aislados del ginseng siberiano (Eleutherococcus senticosus), la esquisandra (S. chinensis), el ginseng (Panax ginseng) y la raíz dorada (R. rosea). Todas las plantas adaptogénicas y los preparados obtenidos de ellas han sido probados clínicamente y aprobados antes de su incorporación a la práctica médica oficial. La lista de verdaderas plantas adaptogénicas aprobadas clínicamente con sus correspondientes monografías farmacopeicas se presenta en la Tabla 3.

Con independencia de la indicación formal de uso en la medicina oficinal como tónicos, los adaptógenos se utilizaban ampliamente en:

la medicina deportiva, para favorecer una recuperación más rápida tras el ejercicio intenso y el sobreesfuerzo; la medicina laboral, para la protección frente a factores ambientales negativos; y la medicina geriátrica, con el objetivo de promover la salud mediante la prevención y el tratamiento de enfermedades y discapacidades en las personas mayores.

Estas áreas de uso práctico de los adaptógenos tenían importancia socioeconómica en la URSS, una superpotencia donde los grandes logros en el espacio, el poderío militar y el deporte fueron objeto de orgullo y de especial atención. De hecho, los adaptógenos se utilizaron en la medicina espacial por los cosmonautas soviéticos durante largas misiones en la estación MIR, 73 , 74 así como por los marineros a bordo de los barcos; en submarinos durante largas expediciones árticas, antárticas o tropicales; y por pilotos y deportistas en múltiples condiciones estresantes como la hipoxia, la irradiación, el frío y la sobrecarga física y mental. Además, los adaptógenos denominados «píldoras mágicas del Kremlin» y «elixir de la juventud», que aumentan la fuerza, el aguante y la longevidad, eran populares entre los ancianos líderes de la élite del Partido Comunista de la URSS, que gobernó el país durante muchos años.

En conclusión, el concepto de adaptógenos puede rastrearse hasta sus primeras definiciones formuladas por los científicos soviéticos Lazarev y Brekhman, y la introducción de productos medicinales herbarios como medicamentos oficiales y en la farmacopea estatal de la URSS.

Antecedentes etnofarmacológicos

Los puntos clave del concepto adaptogénico definido por Brekhman y Dardymov en 1969 concuerdan con los principios básicos de los SMT de China, Corea, Japón, la India (Ayurveda) y Asia Central (Yunani).

Por ejemplo, se asume que algunos adaptógenos utilizados en la MTC, el Kampo y la medicina ayurvédica (por ejemplo, ginseng, ashwagandha, Andrographis, brionia) deben tener efectos normalizadores, con independencia de la naturaleza de la enfermedad. Los herbolarios se refieren a los adaptógenos como restauradores, tónicos del qi, rasayanas o hierbas rejuvenecedoras. Las hierbas tónicas se clasifican como los remedios herbarios más elevados y buscados en muchos sistemas tradicionales de curación, como la MTC y el Ayurveda. Ambos sistemas tradicionales se basan en enfoques holísticos del paciente y del tratamiento, y plantean que el paciente es un individuo y no una enfermedad. La medicina holística procura considerar a la persona en su totalidad, y sugiere que solo se puede alcanzar una salud óptima mediante el tratamiento complejo de todos los desequilibrios (físicos, emocionales o espirituales) inducidos por factores ambientales. En consecuencia, la terapia multidiana con preparados herbarios tiene acciones polivalentes sobre diversos mediadores, efectores y sistemas reguladores, lo que presumiblemente la convierte en el enfoque más eficaz para el tratamiento de enfermedades complejas.

Ambos SMT tienen una noción similar de «energía vital de la vida» y de activación del cuerpo y la mente: el qi en la MTC y el prana en el Ayurveda. Existen nociones similares en diversas culturas, entre ellas el pneuma griego, el zorutyun armenio, el mana polinesio, el od alemán y el ruah hebreo. El prana también se denomina fuerza vital, energía sutil o bioplásmica. A continuación se ofrecen breves descripciones de las raíces etnofarmacológicas del concepto adaptogénico.

Medicina tradicional china, coreana y japonesa

La MTC tiene unos 5000 años de antigüedad, por lo que miles de millones de personas en China (la mayor población del mundo, con unos 1400 millones) han sido tratadas con estas medicinas herbarias y botánicas durante siglos.

El núcleo del concepto de la MTC es la teoría del yin-yang, que consiste en dos fuerzas naturales, complementarias y contradictorias de polaridad opuesta que interactúan para formar un sistema dinámico en el que el todo es dual y mejor o superior que la suma de las partes. Según esta filosofía, todo tiene características tanto yin como yang (por ejemplo, la sombra no puede existir sin la luz), que están en equilibrio dinámico; el yin es negativo, pasivo, oscuro, femenino y agua, mientras que el yang es positivo, activo, luminoso, masculino y fuego. Aunque el yin es más fuerte, siempre están en equilibrio.

Podemos encontrar muchos ejemplos pertinentes del equilibrio yin-yang cuando este concepto se aplica a la regulación de la homeostasis celular y del organismo 75 (por ejemplo, el monofosfato de adenosina cíclico [AMPc] y el monofosfato de guanosina cíclico [GMPc], la prostaciclina y el tromboxano, los sistemas nerviosos simpático y parasimpático, la testosterona, el cortisol). Por ejemplo, la relación testosterona/cortisol se asocia con síntomas de trastornos relacionados con el estrés, como la fatiga, la disminución del rendimiento y la recuperación deficiente del síndrome de sobreentrenamiento en la medicina deportiva. 76 Los principales síntomas y signos del sobreentrenamiento se clasificaron 77 como:

fisiológicos (fatiga crónica, disminución del rendimiento y de la fuerza muscular, dolor muscular, tiempo de recuperación prolongado, aumento del consumo de oxígeno ante cargas físicas, pérdida de apetito y disminución de la grasa corporal); psicológicos (dificultad para concentrarse, inestabilidad emocional caracterizada por inquietud y excitación seguidas de apatía y depresión); inmunológicos (inmunosupresión caracterizada por la disminución de las inmunoglobulinas y del recuento de linfocitos en sangre, disminución de la quimiotaxis de los neutrófilos, mayor susceptibilidad a la infección); y bioquímicos (disminución de la testosterona libre y niveles elevados de cortisol, aumento del lactato y reducción de los niveles de hemoglobina en sangre).

Todos estos síntomas del sobreentrenamiento en sujetos sanos sometidos a estrés, así como su estado general de salud, concuerdan con un estado de salud subóptimo 78 conocido en la MTC como «shanghuo» o «re-qi» (fiebre superior, fuego patológico, calor interno o energía excesiva asociada al metabolismo energético), que se caracteriza por un deterioro general de la salud, una caída de la energía, debilidad y deterioro de las funciones fisiológicas y de la adaptabilidad (presumiblemente Xie-Huo en la MTC), lo que conduce a la aparición y la progresión de enfermedades. 79

En otras palabras, «shanghuo» 79 es un estado de resistencia disminuida (o de mayor susceptibilidad) que conduce al estrés y a la progresión de enfermedades. Esto es similar a la inflamación de bajo grado, 80 que da lugar y afecta a sistemas de todo el cuerpo, como el neuroendocrino-inmunitario (el sistema de estrés), el cardiovascular y otros.

Según la MTC, la aparición de la enfermedad se debe a causas tanto externas (viento, frío, calor, humedad, sequedad, fuego) como internas: la actividad emocional excesiva induce el desequilibrio yin-yang de las siguientes siete emociones: alegría, ira, ansiedad, concentración, aflicción, miedo y espanto. Las bacterias, los virus y las sustancias químicas no se consideran causas. La mayoría de las personas cuya salud no se ve afectada por factores externos, pero en quienes la actividad emocional excesiva causa un grave desequilibrio yin-yang, experimentan un bloqueo del qi y un deterioro de la función de los órganos vitales. Según la teoría de la MTC, el «shanghuo» causado por el estrés emocional puede inducir insomnio, depresión, aumentar la susceptibilidad a las enfermedades infecciosas y favorecer la enfermedad cardiovascular y la progresión tumoral. Por lo tanto, no es de extrañar que la idea de prevenir y tratar los trastornos inducidos por el estrés causados por un desequilibrio yin-yang con un tratamiento profiláctico basado en plantas medicinales se remonte a siglos atrás (por ejemplo, Weibing en China, Mibyeong en Corea 81 y Mibyou en Japón). 82 Posteriormente, los conceptos subyacentes al tratamiento preventivo de la subsalud mediante adaptógenos (presumiblemente «fu zheng» en la MTC, para fortalecer la resistencia del cuerpo o el qi vital) se implementaron en la URSS bajo los nombres de Aptitud Médica, Farmacosanación y Valeología. 83

Según la MTC, el tratamiento de las enfermedades debe rectificar la armonía y restaurar el qi y el equilibrio yin-yang. Son la calidad, la cantidad y el equilibrio del qi los que determinan el estado de salud y la esperanza de vida. Los alimentos y el aire afectan a la salud; por lo tanto, la dieta y los ejercicios de respiración son de primordial importancia. Según el Clásico de la Materia Médica del Labrador Divino, la monografía más antigua de la MTC que se conserva, elaborada hace 4000 años, P. ginseng tonifica el qi primordial y el qi de todos los órganos, en particular los de los pulmones y el bazo. Por ello, se ha indicado para la deficiencia de qi en pacientes con respiración superficial, dificultad para respirar, frialdad de las extremidades, sudoración profusa o debilidad, y se ha utilizado para reducir los síntomas del estrés y la inflamación y retrasar el envejecimiento. 84

Las plantas medicinales se consideran para el tratamiento de enfermedades y la recuperación de la energía vital, que se cree que se disipa gradualmente a lo largo de la vida. Por ello, es importante conservarla mediante la dieta, el kung fu, los ejercicios de respiración y las medicinas herbarias. Por ejemplo, la fatiga se debe a la deficiencia de qi, y P. ginseng (hierba tónica) activa el qi y, por lo tanto, tiene efectos nutritivos en la fatiga. 47 , 85 , 86 , 87 , 88

En la MTC, todas las plantas medicinales conocidas se dividen en tres categorías: inferior, media y superior. Las formas más elevadas de medicina veneradas en China son las hierbas superiores (hierbas tónicas), que ayudan a que todo sane y nutren la vida misma. Se cree que las hierbas superiores poseen propiedades restauradoras y se utilizan como tónicos generales para el tratamiento de enfermedades y en la convalecencia. La planta medicinal de acción amplia más conocida de la MTC es el ginseng. 89 , 90

La actividad farmacológica del ginseng fue descrita por primera vez en el siglo I por un autor desconocido. Según sus escritos, el ginseng mejora la actividad mental y la agudeza visual, disipa los factores patógenos y aumenta la longevidad con la ingesta a largo plazo, al tonificar cinco órganos vitales del cuerpo (bazo, pulmón, corazón, riñón e hígado). Según otros escritos antiguos de Hongjing Tao (456-536 d. C.), el ginseng puede utilizarse para mejorar la función cognitiva; mejorar la circulación sanguínea; aliviar la sed y las sensaciones de solidez; y curar la frialdad interna, el dolor en el pecho o el abdomen, los vómitos y la diarrea. Estos y otros efectos beneficiosos del ginseng también se han descrito en otros libros de texto médicos más completos y exhaustivos, incluido el tratamiento de la debilidad general y la fatiga.

El «Kampo» (medicina académica tradicional japonesa) se desarrolló en las islas japonesas a partir del año 500 d. C. aproximadamente, sobre la base de la medicina china antigua (MCA), el sistema ancestral común del Kampo japonés, la medicina coreana (MC) y la medicina tradicional china (MTC). Los posteriores desarrollos independientes y la influencia europea en el siglo XVI dieron lugar a una evolución cultural divergente que estableció el Kampo como un SMT independiente, distinto de otros sistemas. A lo largo de los últimos siglos se han desarrollado diferencias filosóficas fundamentales. 91 El Kampo se basa principalmente en la recopilación sistemática de historias clínicas, un conocimiento empírico del efecto de los preparados Kampo. Como el Kampo está regulado por el gobierno japonés, las prescripciones de Kampo (como productos farmacéuticos terminados) se incluyen en la Farmacopea Japonesa (FJ) y están cubiertas por el seguro nacional de salud. Cada fórmula Kampo está indicada para individuos con los mismos «patrones de síntomas» (sho), en función del estado patológico de un individuo. 91

Una clase especial de prescripciones Kampo con gran similitud con el concepto adaptogénico son los llamados «preparados de apoyo» o Hozai. El término hozai se utiliza para describir preparados que se aplican para detener o revertir parcialmente los síntomas de la debilidad física y las enfermedades degenerativas. El Hozai puede utilizarse en casos de dolencias típicamente geriátricas, pero también en cualquier otro caso de decaimiento físico. 92 , 93

La explicación tradicionalmente aceptada de la actividad de las medicinas Kampo, incluido el Hozai, fue resumida en el siglo XVIII de nuestra era por el filósofo Yoshimasu Todo (1702-1773), quien afirmó que los efectos curativos y tóxicos son dos fases del mismo proceso; puesto que las enfermedades se desencadenan por un envenenamiento incontrolado, el paciente debe ser sanado mediante un envenenamiento positivo y desafiante. Este envenenamiento controlado inicia una reacción de regeneración que elimina la toxicidad del cuerpo y restaura así la salud del paciente. 94 En este contexto, el hozai y los adaptógenos son similares, ya que los adaptógenos son eustresores (es decir, buenos estresores) que actúan como leves miméticos del estrés o vacunas contra el estrés que inducen una respuesta protectora contra el estrés, 12 , 14 , 27 , 60 , 95 lo que concuerda con los fundamentos de la medicina Kampo. 91 La relación entre ambos conceptos queda ilustrada por la raíz de P. ginseng, uno de los adaptógenos clásicos de la URSS. 8 Es un componente esencial de la mayoría de los preparados Hozai (Tabla 4). 96 Las dos principales prescripciones de la categoría hozai son el Juzentaihoto 97 y el Hochuekkito 98 (Tabla 4).

https://kampo.ca/herbs-formulas/formulas/juzentaihoto/ https://kampo.ca/herbs-formulas/formulas/hochuekkito/ Ginseng Radix: 3 Ginseng Radix: 4 Astragali Radix: 3 Astragali Radix: 4 Glycyrrhizae Radix: 1,5 Glycyrrhizae Radix: 1,5 Angelicae sinensis Radix: 3 Angelicae sinensis Radix: 3 Atractylodis macrocephalae Rhizoma: 3 Atractylodis macrocephalae Rhizoma: 4 Paeoniae Radix: 3 Bupleuri Radix: 2 Cinnamomi Cortex: 3 Jujubae Fructus: 2 Ligusticum Rhizoma: 3 Zingiberis Rhizoma: 0,5 Sclerotium Poriae Cocos: 3 Cimicifugae Rhizoma: 1 Rehmanniae Radix preparata: 3 Citri reticulatae Pericarpium: 2

La dosis diaria correspondiente es de 7,5 g de extractos secos en los productos farmacéuticos terminados representativos (FJ: Farmacopea Japonesa). Ambas formulaciones son consideradas eficaces por las autoridades reguladoras japonesas y están disponibles como productos farmacéuticos terminados de calidad equivalente a los productos medicinales herbarios tradicionales registrados en la UE, bajo la cobertura del Seguro Nacional de Salud de Japón.

La dosis diaria correspondiente es de 7,5 g de extractos secos en los productos farmacéuticos terminados representativos (FJ: Farmacopea Japonesa). Ambas formulaciones son consideradas eficaces por las autoridades reguladoras japonesas y están disponibles como productos farmacéuticos terminados de calidad equivalente a los productos medicinales herbarios tradicionales registrados en la UE, bajo la cobertura del Seguro Nacional de Salud de Japón.

Ambas formulaciones se utilizan principalmente en casos de dolencias geriátricas y deterioro físico. 93 El Juzentaihoto también se utiliza para las úlceras por decúbito, la enfermedad por radiación, la artritis reumatoide, la terapia de apoyo en el cáncer y para reducir los efectos adversos del tratamiento quirúrgico y la quimioterapia. Las indicaciones que el seguro nacional de salud japonés otorga al Hochuekkito están relacionadas con el vigor general, la anorexia, la miastenia grave, la gastritis crónica y la dermatitis atópica. 99 , 100

Las indicaciones occidentales para las que se utiliza con mayor frecuencia el hozai en Japón están relacionadas con la caquexia, 101 , 102 una pérdida de masa muscular esquelética que difiere de la pérdida de peso debida a la desnutrición, la anorexia nerviosa o la anorexia por depresión, o de la sarcopenia (pérdida muscular asociada al envejecimiento).

En conclusión, el shanghuo, un estado de resistencia disminuida al estrés, puede tratarse con lo que, primero en la literatura soviética/rusa, se ha denominado plantas adaptogénicas. Estas aumentan la resistencia inespecífica al estrés; el equilibrio yin-yang, un sinónimo de homeostasis (véase la siguiente sección de este capítulo); y la energía vital o qi, que tiene un significado similar al de adaptabilidad o estado de resistencia inespecífica. El concepto de hozai es muy similar al concepto adaptogénico, en particular en el contexto de sus modos de acción como eustresores (es decir, buenos estresores) y como leves miméticos del estrés o vacunas contra el estrés que inducen una respuesta protectora contra el estrés; su uso sistemático en gerontología podría ser muy beneficioso, como ya se ha demostrado en Japón.

El uso multipropósito de los adaptógenos (ginseng) en numerosas afecciones sugiere sus efectos inespecíficos y normalizadores en los organismos. El uso tradicional del ginseng en miles de millones de personas durante siglos es un argumento importante a favor de que es no tóxico, inocuo y de que no influye en las funciones corporales normales más de lo necesario. Ayurveda

El Ayurveda es un sistema medicinal convencional con tratamientos variados, que se originó hace más de 3 milenios en el sur de Asia. 103 En la filosofía ayurvédica, el concepto central es la teoría del Tridosha, que plantea que la buena salud se produce cuando existe un equilibrio dinámico entre tres fuerzas dinámicas fundamentales o doshas, llamadas Vata, Pitta y Kapha. Vata es la combinación de aire y agua, que se asocia con la función del sistema nervioso. Un desequilibrio provoca dolor, insomnio e incapacidad para concentrarse y mantener la atención en una tarea. Pitta es la combinación de fuego y agua, y se asocia con la bilis, la digestión y el metabolismo. Kapha es la combinación de agua y tierra, y se asocia con el moco, la lubricación y el transporte de nutrientes al sistema arterial.

Según la teoría ayurvédica, la energía vital de la vida, el Prana, entra desde el aire al cerebro a través de la respiración. El Prana se asienta en el cerebro y gobierna las emociones, la memoria y otras funciones de la mente. También rige el funcionamiento del corazón y entra en el torrente sanguíneo para controlar todos los órganos vitales.

En el Ayurveda, las plantas conocidas como rasayana se utilizan como rejuvenecedoras y para mejorar la salud general de quien se somete a este tratamiento. La palabra rasayana significa literalmente el camino que toma el rasa (rasa: el tejido primordial o plasma; ayana: camino). Según el Ayurveda, las cualidades del rasa-dhatu influyen en la salud de los demás dhatus (tejidos) del cuerpo, ya que es el más primario en su función y actúa como la unidad básica. Por ello, cualquier planta medicinal o formulación que mejore la calidad del rasa (rasayanas) fortalece o promueve la salud de todos los tejidos del cuerpo. Además de promover la buena salud, aumentar la capacidad de concentración y mejorar la memoria y el estado de ánimo, un efecto importante de la terapia rasayana es el aumento de la resistencia a las enfermedades. 104 El efecto rasayana no es una acción farmacológica específica, sino más bien una respuesta compleja que opera a través de un mecanismo holístico e integral de regulación de la homeostasis.

Las especies más utilizadas en el Ayurveda como rejuvenecedoras son: ashwagandha, Withania somnifera (L.) Dunal; kalmegh, Andrographis paniculata (Burm. f.) Wall. ex Nees; yasthimadhu (regaliz), Glycyrrhiza glabra L.; satavari, Asparagus racemosus Willd; tulsi (albahaca sagrada), Ocimum tenuiflorum L. (sin.: Ocimum sanctum L.); pipul (pimienta), Piper longum L.; guduchi, Tinospora cordifolia Miers; amla, Emblica officinalis Gaertn; y haritaki, Terminalia chebula Retz.

W. somnifera se utiliza en el Ayurveda para promover la salud y la longevidad, ralentizar el proceso de envejecimiento, revitalizar el cuerpo, reducir la ansiedad y crear una sensación general de bienestar. Estas aplicaciones tradicionales de W. somnifera se deben a una amplia gama de efectos farmacológicos observados en estudios preclínicos recientes en animales y ensayos clínicos en humanos, entre ellos efectos ansiolíticos, sedantes, antiinflamatorios, analgésicos, inmunomoduladores, antioxidantes, cardiopulmonares e hipotensores. 105

A. paniculata, «el rey de los amargos», se utiliza en el Ayurveda y en otros sistemas tradicionales de atención sanitaria de la India, China y otros países asiáticos para numerosos fines medicinales, por ejemplo como un tratamiento antipirético eficaz frente a una variedad de enfermedades infecciosas, entre ellas la bronquitis, la amigdalitis, la tuberculosis, la fiebre palúdica e intermitente, la infección urinaria con micción difícil y dolorosa, la disentería, la disentería bacilar, la colitis, la dispepsia, la hepatitis, las úlceras bucales, el cólico, la otitis, la vaginitis, la enfermedad inflamatoria pélvica, la varicela, los carbuncos, las llagas y el eccema. La planta es eficaz para las mordeduras de serpientes venenosas, las quemaduras y la infección traumática. Los estudios clínicos han respaldado su eficacia para la profilaxis y el tratamiento sintomático de las infecciones de las vías respiratorias superiores, como el resfriado común, la bronquitis, la sinusitis no complicada y la faringoamigdalitis, las infecciones de las vías urinarias y la diarrea aguda. 4

La raíz de la planta del regaliz (Glycyrrhiza sp.) es también una conocida droga rasayana en el Ayurveda, principalmente por sus actividades antiinflamatorias, antivirales y antimicrobianas.

En el Ayurveda, A. racemosus se utiliza como medicina rasayana y es reconocida por promover la salud física y mental. Su amplia gama de efectos terapéuticos, como los antitusivos, antiplasmódicos, antileishmaniásicos, antibacterianos, hepatoprotectores, diuréticos, antiulcerosos, antidiarreicos, tónicos prenatales, cardioprotectores, anticancerígenos, antiepilépticos y antidepresivos, se asocia probablemente con sus actividades inmunomoduladoras y adaptogénicas. 106 , 107 Sin embargo, muchas de estas afirmaciones terapéuticas van mucho más allá de los conceptos de la medicina preventiva.

En el Ayurveda, P. longum se utiliza en la hepatoesplenomegalia, los trastornos respiratorios como el asma, la tos crónica, la tuberculosis, los trastornos de la piel, las hemorroides, la diabetes y la anemia. También es beneficiosa en la fiebre y la infección, incluida la tifoidea, y tiene efectos analgésicos en la dispepsia, la infestación por gusanos y el dolor abdominal. También se le atribuyen propiedades afrodisíacas. P. longum, P. nigrum y Zingiber officinalis se combinan en la formulación ayurvédica Trikatu, que es eficaz en varias dolencias. Aumenta la acción de otros fármacos al incrementar la biodisponibilidad, ya que la piperina es el principal compuesto biomarcador. 108

En el Ayurveda, el guduchi (T. cordifolia) es eficaz frente a diversas infecciones para reforzar la inmunidad, especialmente en el período de convalecencia, ya que tiene propiedades antipiréticas, analgésicas y antiinflamatorias. También es útil para la dispepsia, la anorexia, los trastornos hepáticos, la disentería y los gusanos, y se prescribe para la anemia, la diabetes mellitus, la gota y la artritis reumatoide.

En el Ayurveda, E. officinalis se utiliza para el tratamiento de la úlcera péptica, la dispepsia, la alteración de la motilidad gastrointestinal (diarrea, estreñimiento, vómitos) y los síntomas de la pancreatitis, las hemorroides, los trastornos hepáticos, la diabetes, la tuberculosis y otras infecciones pulmonares. Tiene efectos antiinflamatorios y antiestrés. Se ha recomendado la ingesta regular del fruto de E. officinalis para el mantenimiento general de la salud y la atención sanitaria preventiva. Su aplicación externa se prescribe para la alopecia o calvicie, el dolor de muelas y las afecciones oftálmicas. 109

T. chebula se considera digestiva y aporta fuerza a los tejidos, en particular a los órganos de los sentidos. Purifica la sangre y tiene acciones laxantes y antipiréticas. Se prescribe para la dispepsia, las hemorroides, la hepatoesplenomegalia, el síndrome del intestino irritable y la disfunción cardíaca. La Triphala, una formulación que contiene partes iguales de E. officinalis, T. chebula y T. bellerica, se utiliza como laxante y para el bienestar general, ya que mantiene el equilibrio de Vata, Pitta y Kapha.

Las prácticas modernas derivadas del Ayurveda se clasifican ahora como un tipo de medicina complementaria o alternativa, especialmente en el Norte Global.

En conclusión, la filosofía fundamental de la medicina ayurvédica, en particular en el contexto de la regulación de la homeostasis del sistema de estrés (el complejo neuroendocrino-inmunitario, véase más adelante), la resistencia inespecífica (la energía vital de la vida, el prana), los efectos farmacológicamente pleiotrópicos o polivalentes, y los efectos antienvejecimiento de los adaptógenos, es muy similar al concepto de los adaptógenos.

Influencia de la antigua Grecia, Roma y los SMT medievales de Asia Central

Yunani o Unani es el término que designa la medicina tradicional persoárabe tal como se practica en el subcontinente indio y en la cultura musulmana de Asia central y meridional. El término deriva del árabe «griego» y tiene un origen helenístico basado en las enseñanzas de los médicos griegos Hipócrates, Dioscórides y Galeno. Fue posteriormente desarrollado y enriquecido por Abu-Ali Ibn Sina (Avicena), Amirdovlat y otros médicos y filósofos medievales. 110

Por ejemplo, Amirdovlat dedicó una atención considerable a aquellas plantas medicinales que tenían propiedades antitóxicas (lavanda, caléndula, siderita) y tónicas (aristoloquia, brionia). Amirdovlat utilizaba la brionia, la planta medicinal sagrada, como una panacea para todas las enfermedades, para prevenir el envejecimiento prematuro y mantener una buena salud y vitalidad. 111 , 112

En tiempos precristianos, la raíz de Bryonia alba L. era un objeto oculto en Armenia (Loshtak en armenio), donde se utilizaba como fármaco para todas las enfermedades. 113 , 114 Ha sido citada por los científicos de la antigua Grecia (Dioscórides, Hipócrates, Teofrasto), Roma (Celso, Columela, Galeno, Plinio) y Asia (Amirdovlat, Avicena), y fue estudiada en la tesis de Jensen de 1914. 114 , 115 La raíz de brionia se ha utilizado para tratar una amplia gama de afecciones y trastornos, entre ellos la fatiga, la gota, la artritis, el reumatismo, la neuralgia, el dolor, la psoriasis, los abscesos, las alergias, la lepra, el edema, la bronquitis, la pleuresía, el asma, la tuberculosis, la amigdalitis, la inflamación pulmonar, la tos, la gripe, la fiebre, la ciática, las úlceras, las enfermedades gastrointestinales, las enfermedades hepáticas, el cáncer, la hipertensión, las enfermedades cardiovasculares, la epilepsia, el trismo, la parálisis, la histeria, la locura, el insomnio y la impotencia. También se ha utilizado como laxante, catártico, lactógeno, antihelmíntico, diurético, expectorante y para inducir el aborto, así como cosmético para eliminar manchas, granos, verrugas, puntos negros y hematomas; para prevenir reacciones alérgicas y para la prevención de la caída del cabello. 110 , 111 , 114

El extracto de brionia se integró en la medicina oficial como fármaco tónico y adaptogénico en Armenia, Rusia, Ucrania y Bielorrusia en la década de 1990 del siglo XX y en la primera década del siglo XXI. 114 Los preparados de extracto de raíz de Bryonia alba L. (comprimidos «Loshtak») fueron registrados como medicamentos por la Federación de Rusia en 2002, Bielorrusia en 2003, Ucrania en 2007, y Armenia en 1992 y 2003, como adaptógeno y tónico en la astenia; agente para la resistencia disminuida a las infecciones; mantenimiento de la capacidad de trabajo, la coordinación y la actividad mental; y prevención del estrés, de la toxicidad y los trastornos inducidos por la radiación y la quimioterapia, etc.

En conclusión, las experiencias de la antigua Grecia, Roma y los SMT medievales de Asia Central, en particular en lo que respecta a los efectos multitarea de las plantas medicinales como panacea para todas las enfermedades, pueden expresarse mediante el concepto moderno de adaptógenos, y sus beneficios en dosis bajas para prevenir el envejecimiento prematuro y mantener una buena salud y vitalidad.

Tradiciones europeas y elementos racionales centrales de la homeopatía

La idea básica de la homeopatía asume que una sustancia en dosis alta causa el síntoma de una enfermedad en sujetos sanos, mientras que cura síntomas similares en la enfermedad si se aplica en dosis baja.

Los preparados homeopáticos se elaboran a partir de ingredientes que, en forma no diluida, causan síntomas similares a la enfermedad que pretenden tratar. Estos ingredientes se diluyen repetidamente, con agitación en cada etapa (Tabla 5). Los homeópatas consideran que esta técnica previene los efectos secundarios, mejora la capacidad de los preparados para amplificar una respuesta y genera propiedades curativas, incluso para ingredientes que son químicamente inactivos o que están tan diluidos que no queda nada del material original. Si bien los preparados de alta potencia (es decir, los muy diluidos) claramente no pueden evaluarse con conceptos y métodos biocientíficos, los de menor potencia bien podrían ejercer efectos farmacológicos y toxicológicos relevantes.

1 vol de C1 + 99 vol de disolvente = C1

Nota: los preparados obtenidos por dilución de una solución 1 M (6,02 × 10²³ moléculas por L) en potencias superiores a D24 no contienen en realidad una sola molécula activa.

Nota: los preparados obtenidos por dilución de una solución 1 M (6,02 × 10²³ moléculas por L) en potencias superiores a D24 no contienen en realidad una sola molécula activa.

Los preparados homeopáticos, por lo general, no se someten a pruebas ni se regulan bajo las mismas leyes que los fármacos convencionales. El uso varía desde solo el 2% de las personas en Gran Bretaña y Estados Unidos que utilizan la homeopatía en un año dado, hasta el 15% en la India, donde la homeopatía se considera ahora parte de su medicina tradicional. Los medicamentos homeopáticos se consideran generalmente seguros, con raras excepciones.

Sin embargo, se ha criticado a los homeópatas por poner en riesgo a los pacientes al aconsejarles evitar los tratamientos médicos convencionales. Según la teoría homeopática, la eficacia y la seguridad de una misma planta dependen de forma significativa de cuándo y dónde se recolectó, y de cómo se procesó. Por ejemplo, las raíces de brionia recolectadas frescas en verano se utilizan en la tintura homeopática Acofit y están indicadas en el lumbago, la neuromielitis y la radiculomiositis, mientras que el extracto etanólico al 20% y el polvo seco de las raíces se reconocen como tratamiento para la bronquitis, la pleuresía, el asma, la tos ferina y otros trastornos inflamatorios. 114 , 115 , 116 , 117 , 118 Los comprimidos y gránulos homeopáticos se utilizan en Estados Unidos, Inglaterra, Francia, Alemania y Rusia para el tratamiento del dolor reumático y la cefalea; la inflamación aguda de la pleura y el abdomen; y la fiebre y las infecciones virales (principalmente en combinación con Aconitum, es decir, Bryaconel Heel, 1994). Diversos preparados de raíces de brionia se utilizan para aliviar el dolor muscular y disminuir los síntomas del asma y la epilepsia. 116 , 119

Además de la homeopatía, otras tradiciones también prestan gran atención a la autocuración y al afrontamiento de situaciones adversas. La medicina antroposófica es una tradición médica complementaria fundada en la década de 1920 por Rudolf Steiner, 120 quien abogó por el uso de Viscum album L. (el muérdago europeo de bayas blancas) en el cáncer. 121 Es un enfoque holístico de la medicina centrado en garantizar que en una persona estén presentes las condiciones para la salud.

Las terapias antroposóficas pretenden potenciar la capacidad de curación de un organismo, en consonancia con el concepto de adaptabilidad y el concepto de homeostasis adaptativa, como se explica más adelante.

V. album L., una planta hemiparásita obligada que crece sobre el manzano, el peral, el ciruelo, el espino, el haya, el sauce, el álamo, el arce, el liquidámbar, el roble, el almendro, el olmo, el pino, el abeto, el enebro y el eucalipto, presenta propiedades inmunoestimulantes, antiinflamatorias, analgésicas, antioxidantes, antiglucémicas, antihipertensivas y neuroprotectoras. 122 En dosis alopáticas, los preparados de muérdago (zumo fresco, tinturas y decocciones de diversas partes) se utilizan en varios países (Armenia, Rusia, Ucrania, Bulgaria, la República Checa) para tratar la tos, los huesos rotos, la diarrea, el reumatismo, la gota, la inflamación de las glándulas linfáticas, las heridas y las úlceras, así como remedios hipotensores, antiateroscleróticos, antiosteoartríticos, analgésicos, sedantes y antiepilépticos. 123 Cabe señalar que el muérdago que crece en distintos árboles se utiliza para distintos fines. Así, el muérdago que crece en el sauce se utiliza principalmente como sedante, mientras que el que crece en el peral se emplea en la medicina cardiovascular, y el que crece en el espino se usa como fármaco hipotensor. 123

En dosis homeostáticas, los preparados de muérdago Iscador, Eurixor, Helixor, Abnoba-viscum e Isorel, estandarizados según el contenido de lectina de muérdago 1 (1 ng/kg), se utilizan ampliamente en Europa como terapias adyuvantes alternativas frente a los cánceres de colon, oral, de pulmón, de páncreas y de mama. 124 Los extractos de muérdago refuerzan la inmunidad, retrasan la progresión tumoral, mejoran la calidad de vida y aumentan la supervivencia y la esperanza de vida de los pacientes con cáncer al ayudar con el afrontamiento, la fatiga, el sueño, el agotamiento, la energía, las náuseas, los vómitos, el apetito, la depresión, la ansiedad, la capacidad de trabajar y el bienestar emocional y funcional. 125 , 126 , 127 , 128 El tratamiento con muérdago también alivia los efectos adversos de las quimioterapias. 129

En conclusión, una misma sustancia puede tener efectos de inversión dependientes de la dosis. 130 En dosis pequeñas, puede activar los sistemas de defensa y presentar efectos beneficiosos o curativos, mientras que en dosis altas puede inhibir el sistema de defensa y ser perjudicial para el organismo. La relación dosis-efecto «en forma de campana» es común en los adaptógenos, que tienen índices terapéuticos altos (relación dosis efectiva: dosis tóxica). Además, las plantas medicinales tóxicas en dosis pequeñas activan los sistemas de defensa del cuerpo, en particular el sistema inmunitario, para hacer frente al cáncer y otras enfermedades asociadas a la inmunidad suprimida. Los adaptógenos activan de forma similar los sistemas de defensa del cuerpo, pero en dosis no tóxicas para los humanos.

Antecedentes fisiológicos del concepto adaptogénico

El concepto de adaptógenos se basa en la teoría del estrés y la homeostasis de Hans Selye. La palabra «estrés» se emplea comúnmente en numerosas circunstancias y tiene significados muy distintos en la vida cotidiana. En esta revisión utilizamos las definiciones comúnmente aceptadas de estrés, homeostasis, respuesta adaptativa al estrés y homeostasis adaptativa 131 (Tabla 6). La exposición leve repetida o las dosis bajas de estrés inducen el aumento de la resistencia de las células y los organismos a una exposición posterior al estrés, lo que da lugar a una adaptación que favorece la supervivencia. Este fenómeno de adaptación al estrés repetitivo de bajo nivel fue descrito por primera vez por Hans Selye en 1936.

El estrés es un estado de homeostasis amenazada; 132 según su gravedad y duración, el estrés puede tener un impacto muy distinto en el organismo, de beneficioso a perjudicial: el eustrés crónico (demasiado poco estrés) y el estrés agudo (estrés óptimo) inician una respuesta adaptativa al estrés beneficiosa, mientras que cuando el estrés aumenta por encima de cierto nivel, el distrés agudo (demasiado estrés) y el estrés crónico (agotamiento) conducen a efectos nocivos para la salud y pueden causar numerosas enfermedades. En este contexto, los adaptógenos actúan como un eustrés crónico que activa la respuesta adaptativa al estrés, la resiliencia y la supervivencia general.

El sistema de estrés es el complejo neuroendocrino-inmunitario. El sistema adaptativo al estrés incluye todos los sistemas fisiológicos implicados en el proceso de adaptación al estrés. 133

La homeostasis es un equilibrio dinámico complejo o estado estacionario, mantenido por procesos fisiológicos coordinados en el organismo. 132 , 134 En otras palabras, la homeostasis es la capacidad de un organismo vivo o una célula para mantener el estado de equilibrio interno a pesar de los cambios en las condiciones que lo rodean, mientras que el estrés es la incapacidad temporal de mantener este estado estacionario.

La adaptación, como proceso activo de respuesta a los desafíos, que incluye cambios conductuales, fisiológicos, estructurales y genéticos ante impactos ambientales que están más allá de los rangos biológicamente adecuados. 135

La aptitud adaptativa es el resultado del proceso de adaptación cuando se logra un desenlace positivo, es decir, la supervivencia y la reproducción, frente a la adversidad. La aptitud adaptativa es un estado que tiene capacidad de adaptación. 136

La adaptabilidad es la capacidad de un organismo para modificarse a sí mismo o modificar sus respuestas ante las circunstancias o el entorno cambiantes. La adaptabilidad muestra la capacidad de aprender de la experiencia y mejora la aptitud del que aprende como competidor. 137

La resiliencia es la capacidad de mantener o recuperar rápidamente un equilibrio físico y psicológico estable a pesar de experimentar acontecimientos estresantes. 138

La homeostasis adaptativa se define como los ajustes transitorios y reversibles del rango homeostático en respuesta a la exposición a moléculas de señalización o acontecimientos. 131 La homeostasis adaptativa es la capacidad celular o del organismo para ajustar el rango homeostático en respuesta a los adaptógenos herbarios. 17 En este contexto, los adaptógenos aumentan el rango homeostático hasta el nivel de la homeostasis adaptativa al activar la respuesta adaptativa al estrés, lo que da lugar a una mayor resiliencia y supervivencia general (Figura 1).

El síndrome general de adaptación es una respuesta de tres fases que incluye reacciones inespecíficas (atrofia del timo, hiperplasia suprarrenal, ulceración estomacal, aumento de la secreción de cortisol y catecolaminas, etc.) de los organismos provocadas por el estrés: (i) fase de alarma, (ii) fase de resistencia inespecífica, tras la cual los síntomas desaparecen, y (iii) fase de agotamiento, cuando los mismos síntomas reaparecen, seguida de la muerte. 139 , 140 La respuesta adaptativa al estrés (hormesis), es decir, la capacidad de una célula, un tejido o un organismo para resistir mejor el daño del estrés mediante la exposición previa a una cantidad menor de estrés, se conoce como respuesta adaptativa. Se observa en todos los organismos en respuesta a diversos agentes citotóxicos.

La supervivencia de los organismos y la resistencia al estrés dependen de la adaptabilidad, y la homeostasis adaptativa es el umbral que determina la tolerancia innata de un organismo a un nivel dado de estrés (Figura 1).

En los últimos años, nuestra comprensión de los mecanismos subyacentes a los beneficios para la salud de los compuestos dietéticos naturales ha mejorado considerablemente. Según los conceptos modernos, las plantas sintetizan en sus partes más susceptibles (flores, raíces y hojas) metabolitos secundarios especiales para autoprotegerse frente a microorganismos, insectos y otras plagas, así como para mitigar las condiciones ambientales nocivas. 142 , 143 , 144 En los animales que utilizan las plantas como nutrición primaria han evolucionado múltiples mecanismos para contrarrestar los efectos potencialmente venenosos de las fitotoxinas. Estos compuestos naturales no son nocivos en los humanos en dosis bajas, pero son capaces de inducir respuestas celulares leves al estrés. 145 La capacidad de los metabolitos secundarios vegetales para activar la vía de respuesta celular adaptativa al estrés en el cuerpo humano es uno de sus mecanismos de acción esenciales. 142 , 144

Este fenómeno se ha clasificado como hormesis o como respuesta adaptativa al estrés, preacondicionamiento. 146 , 147 Los múltiples mediadores del sistema de señalización del estrés (el complejo neuroendocrino-inmunitario), entre ellos distintos factores de crecimiento, antioxidantes y proteínas resistentes al estrés como las proteínas de choque térmico (Hsp), participan en las respuestas inducidas por el estrés de los sistemas de defensa innato y adaptativo. 17 , 148 , 149 Proponemos que los adaptógenos son la primera línea de metabolitos secundarios vegetales que activan las vías de respuesta adaptativa al estrés 17 (Figura 2).

[Imagen de la figura disponible en el artículo original publicado.]

La respuesta adaptativa al estrés es importante en la maduración celular, con el inicio, por parte del estrés leve, de mecanismos de reparación y mantenimiento para proteger a las células frente a estreses posteriores, mientras que el estrés crónico induce el fallo progresivo de estos mecanismos, lo que conduce a la senescencia celular, el envejecimiento y la muerte. 150 Con el mantenimiento celular a pleno rendimiento, el organismo puede seguir protegiéndose de la inflamación crónica, que causa una serie de enfermedades graves, en particular las enfermedades asociadas al envejecimiento.

La respuesta adaptativa al estrés es un mecanismo de supervivencia. Todas las funciones de los sistemas corporales (por ejemplo, el cardiovascular, el inmunitario, el nervioso, el endocrino, el digestivo gastrointestinal) están reguladas por unos 30 000 genes y fragmentos de ADN, que se localizan en el núcleo de cada una de las células. La actividad de los genes depende de las señales o estímulos recibidos de numerosos receptores y de diversas proteínas situadas en la superficie externa de la membrana celular. Los receptores desencadenan específicamente señales procedentes de moléculas extracelulares, los estresores (Figura 3), y transfieren las señales a los genes a través de muchas cascadas de señalización (vías de señalización adaptativas), que pueden interactuar e influirse mutuamente en una red molecular compleja (Figura 4). En conjunto, este sistema de estímulo-respuesta se conoce como el sistema de respuesta adaptativa al estrés del cuerpo que responde al estrés ambiental. 16 , 58 , 143 , 148 , 149 , 151

[Imagen de la figura disponible en el artículo original publicado.]

En conclusión, la respuesta adaptativa al estrés es un mecanismo de supervivencia que incluye la respuesta genética a los estresores ambientales leves. Los estresores leves incluyen el ejercicio, la restricción calórica y los adaptógenos, que activan las vías de señalización adaptativas del sistema adaptativo al estrés para poner a pleno rendimiento las funciones de mantenimiento celular del cuerpo, con células que tienen una respuesta más eficiente. Los adaptógenos desencadenan la respuesta adaptativa al estrés para reducir la inflamación crónica (inflammaging) y promover un envejecimiento saludable.

PLANTAS ADAPTOGÉNICAS Y SUS COMPUESTOS ACTIVOS

Los principales constituyentes activos de las plantas adaptogénicas (según se ha investigado hasta la fecha, Tabla 7) pueden dividirse en tres grandes grupos químicos 16 : compuestos con un esqueleto tetracíclico similar al cortisol y la testosterona, es decir, terpenoides ginsenósidos, sitoindósidos, cucurbitacinas y withanólidos; análogos estructurales de las catecolaminas o la tirosina, es decir, lignanos (esquizandrina B de S. chinensis, eleuterósido E de E. senticosus), derivados del fenilpropano (rosavina de R. rosea y siringina de E. senticosus), derivados del feniletano (tirosol y salidrósido de R. rosea); y análogos estructurales de las resolvinas, 152 es decir, oxilipinas (ácidos grasos poliinsaturados polihidroxilados 16 ).

sistemas médicos específicos

Referencia MTC, Ayurveda, tonificante del qi

1 Aegle marmelos (L.) Corra [153] [154] 2 Ajuga turkestanica (Regel) Briq. [155] 3 Albizia julibrissin Durazz. [156] [158] 4 Alstonia scholaris (L.) R. Br. [157] [162] 5 Allium sativum L. [159] 6 Andrographis paniculata (Burm.f.) Nees [160, 161] [168] 7 Annona muricata L. [163] 8 Aralia elata (Miq) Seem. [164] [170, 171] 9 Aralia elata var. mandshurica (Rupr. & Maxim.) J.Wen (syn. Aralia [165, 166, 167] [173] [175, 176] mandshurica Rupr. & Maxim) [165] 10 Aralia cordata var. sachalinensis (Regel) Nakai (syn.Aralia [181] [168] schmidtiiPojark.) [183] 11 Argyreia nervosa (Burm. f.) Bojer (syn. Argyreia speciosa (L. f.) [169] [185] [172] [187] Sweet) [174] [188] 12 Asparagus racemosus Willd. [177, 178, 179] [190] 13 Azadirachta indica A. Juss. [180] [193, 194] 14 Bacopa monnieri (L.) Wettst. [12, 114] 15 Bergenia crassifolia (L.) Fritsch [182] [170] 16 Boerhaavia diffusa Brandegee [184] 17 Bryonia alba L. [186] [199, 200] [190] 18 Butea monosperma (Lam.) Taub. [188] [203, 204] [204] 19 Caesalpinia bonduc (L.) Roxb. [189] [204] 20 Cannabis sativa L. [191, 192] 21 Carum carvi L. [195] 22 Centella asiatica (L.) Urb. [196] 23 Chlorophytum borivilianum Santapau & R.R.Fern. [197] 24 Chrysactinia mexicana A. Gray 25 Cicer arietinum L. [198] 26 Clematis alpina subsp. sibirica (L.) Kuntze (syn. Atragene sibirica [10] [201] L.) [202] 27 Cnestis ferruginea Vahl ex DC. [205] 28 Codonopsis pilosula (Franch.) Nannf. 29 Convolvulus pluricaulis Chois 30 Curculigo orchioides Gaertn. 31 Curcumin from Turmeric (Curcuma longa) 32 Dioscorea deltoidea Wall. ex Griseb. [206]

33 Diospyros malabarica (Desr.) Kostel. (Syn. Diospyros peregrina [207] (Gaertn.) Grke)

34 Elaeagnus rhamnoides (L.) A.Nelson. (Syn.Hippophae rhamnoides [208, 209] [210] L.) [211, 212] [216, 217] 35 Eleutherococcus senticosus (Rupr. & Maxim.) Maxim. [8, 165, 166] [226] 36 Eleutherococcus sessiliflorus (Rupr. & Maxim.) S.Y. Hu (syn [8, 166] Acanthopanax sessiliflorus (Rupr. & Maxim.) Seem.)

37 Emblica officinalis Gaetrn. [170] [213, 214] [218, 219] 38 Eucommia ulmoides Oliv. [215] [193, 227] [233] 39 Evolvulus alsinoides (L.) L. [218, 219, 220] [190] 40 Fagopyrum esculentum Moench [221] [248]

41 Firmiana simplex (L.) W. Wight (Syn Sterculia plantanifolia L.) [222]

42 Gentiana pedicellata (D.Don) Wall [223]

43 Ginkgo biloba L. [224]

44 Glycyrrhiza glabra L. [193, 225]

45 Hebanthe eriantha (Poir.) Pedersen (Syn.Pfaffia paniculata (Mart.) [228] Kuntze)

46 Heteropterys aphrodisiaca Machado [229]

47 Heteropterys tomentosa A.Juss. [230]

48 Hibiscus cannabinus L. [231]

49 Holoptelea integrifolia Planch [232]

50 Hoppea dichotoma Willd. [234]

51 Hypericum perforatum L. [235]

52 Justicia diffusa Willd. (Syn Rostellularia diffusa (Willd.) Nees.) [236]

53 Lagenaria siceraria (Molina) Standl. [237]

54 Lepidium meyenii Walp. (Syn. Lepidium peruvianum G.Chacn) [238]

55 Marantodes pumilum (Blume) Kuntze. (Syn.Labisia pumila (Blume) [239] Mez)

56 Melilotus officinalis (L.) Pall. [240]

57 Mitragyna inermis (Willd.) Kuntze (Syn Mitragyna africana (Willd.) [241] Korth.)

58 Momordica charantia L. [242]

59 Morus alba L. [243]

60 Mucuna pruriens (L.) DC. [244]

61 Murraya koenigii (L.) Spreng. [245]

62 Mussaenda frondosa L. [246]

63 Nelumbo nucifera Gaertn. [247]

64 Nigella sativa L. [249]

65 Ocimum tenuiflorum L. (Syn.Ocimum sanctum L.) [250, 251, 252] 66 Oplopanax elatus (Nakai) Nakai (Syn. Echinopanax elatum Nakai) [165, 166, 253] [165] [107] 67 Panax ginseng C.A.Mey. [8, 165, 187, 224] [84, 85, 254] [256] [170, 261] 68 Panax notoginseng (Burk.) FH Chen [278] 69 Panax pseudoginseng Wall. [255] [280]

70 Pandanus odorifer (Forssk.) Kuntze (Syn.Pandanus odoratissimus [257] [289] L.f.) [185] 71 Paullinia cupana Kunth [258] [170, 193] [170, 300] 72 Putranjiva roxburghii Wall. (Syn. Drypetes roxburghii (Wall.) Hurus.) [259]

73 Piper longum L. [260, 261]

74 Polyalthia cerasoides (Roxb.) Bedd. [163, 262]

75 Polyscias filicifolia (C.Moore ex E.Fourn.) L.H.Bailey [263]

76 Potentilla alba L. [264]

77 Prunella vulgaris L. [265]

78 Psidium guajava L. [266]

79 Ptychopetalum olacoides Benth. [267]

80 Pueraria tuberosa (Roxb. ex Willd.) DC. [268]

81 Rhaponticum carthamoides (Willd.)Iljin (Syn. Leuzea carthamoides [8, 269] (Willd.) DC.)

82 Rhodiola crenulata (Hook.f. & Thomson) H.Ohba [270, 271]

83 Rhodiola heterodonta (Hook. f. & Thomson) Boriss. [272, 273]

84 Rhodiola imbricata Edgew. [271, 274]

85 Rhodiola rosea L. [today classed as Sedum roseum (L.) Scop.] [8, 21, 66, 72, [277] 275, 276]

86 Rubia cordifolia L. [279] .

87 Salvia miltiorrhiza Bunge [281] [282]

88 Schisandra chinensis (Turcz.) Baill. [18, 64, 69, 165, [284, 285] 283]

89 Scutellaria baicalensis Georgi [286] [287]

90 Serratula tinctoria L. (Syn.Serratula inermis Poir.) [288]

91 Sida cordifolia L. [289]

92 Silene italica (L.) Pers. [290]

93 Sinomenium acutum (Thunb.) Rehder & E.H.Wilson [291]

94 Solanum torvum SW. [292]

95 Serratula coronate L. [293]

96 Sutherlandia frutescens (L.) R.Br. [294]

97 Syzygium aromaticum (L.) Merr. & L.M.Perry. (Syn. Eugenia [295] caryophyllus (Spreng.) Bullock & S.G.Harrison)

98 Terminalia chebula Retz. [296] [297]

99 Tinospora sinensis (Lour.) Merr. (Syn.Tinospora cordifolia (Willd.) [298, 299] Miers, Syn Tinospora malabarica (Lam.) Hook. f. & Thomson) 100 Tribulus terrestris L. [301] [301] 101 Trichilia catigua A.Juss. [229] [302, 303] 102 Trichopodium zeylanicum (Gaertn.) Thwaites (Syn.Trichopus [302, 303] [307]

zeylanicus Gaertn.) [304, 305, 306] [310] 103 Trigonella foenum-graecum L. [308] [170, 314, 315, 316, 104 Tylophora indica (Burm. f.) Merr. [229] 317, 318] 105 Turnera diffusa Willd. ex Schult. [309] 106 Uncaria tomentosa (Willd. ex Schult.) DC. [310] 107 Vitis vinifera L. [232, 311, 312, 108 Withania somnifera (L.) Dunal 313] [319] 109 Zingiber officinale Roscoe

Actualizado a partir de las referencias [16, 183]. Actualizado a partir de las referencias [16, 183].

El número de plantas de las que se informa que son adaptogénicas ha aumentado de forma exponencial durante las últimas décadas. Sin embargo, cabe destacar que solo unas pocas cumplen el criterio más importante: presentar efectos multidiana sobre el sistema neuroendocrino-inmunitario. Estos efectos incluyen la activación de vías de señalización adaptativas intracelulares y extracelulares que promueven la supervivencia celular y la resiliencia del organismo frente al estrés; y la regulación del metabolismo y la homeostasis mediante efectos sobre la expresión de hormonas del estrés (hormonas liberadoras de corticotropina y gonadotropinas, urocortina, cortisol, melatonina, Hsp70 y neuropéptido Y) y sus receptores. 16 , 17 , 18 , 19 , 20 , 28

Diversos adaptógenos y sus principios activos, por ejemplo el salidrósido, 320 , 321 , 322 , 323 , 324 , 325 , 326 la esquizandrina A, 327 la esquizandrina B, 328 la withaferina A, 329 , 330 , 331 , 332 , 333 , 334 el ginsenósido 20(S)-Rg3, 335 el ginsenósido 20(S)-Rh2, 336 el compuesto K, 337 , 338 y el 20(S)-25-metoxi-protopanaxatriol, 339 , 340 presentan efectos anticancerígenos en diversos modelos in vitro e in vivo de cánceres de mama, colorrectal, de próstata, hepático e intestinal, etc., al interactuar con múltiples vías de señalización intracelulares, incluida la inhibición de vías proinflamatorias, como las vías de señalización ERK/MAPK 341 y STAT3. 320 , 321 , 322 , 323 , 324 , 325 , 326 , 327 , 328 , 329 , 330 , 331 , 332 , 333 , 334 , 335 , 336 , 337 , 338 , 339 , 340

Se descubrió que el compuesto K, un metabolito del microbioma intestinal del ginsenósido Rb1, 342 uno de los principales ginsenósidos de Panax ginseng, tiene una actividad quimiopreventiva del cáncer mucho más fuerte que su precursor (Rb1 en las líneas celulares de cáncer colorrectal humano HCT-116 y HT-19), lo que sugiere que Rb1 podría tener una posible relevancia clínica en la prevención del cáncer colorrectal asociado a la inflamación, 343 debido a la regulación del equilibrio del microbioma y al compuesto K. 343 , 344

Los extractos de R. rosea y el compuesto activo salidrósido disminuyen el crecimiento de las líneas celulares de cáncer de vejiga mediante la inhibición de la vía mTOR y la inducción de la autofagia. 345 Se ha demostrado que el salidrósido presenta efectos antioxidantes, antiinflamatorios y anticancerígenos en modelos experimentales in vitro e in vivo de cáncer de mama humano. 346 El tratamiento con salidrósido inhibe de forma significativa la proliferación, la formación de colonias, la migración, la invasión, la apoptosis de las células de cáncer de mama MCF-7 y la detención del ciclo celular en la fase G0/G1 in vitro, y suprimió de forma significativa el crecimiento tumoral in vivo. 346

Los experimentos in vitro e in vivo demostraron que el salidrósido potencia el efecto quimioterapéutico del apatinib en el cáncer gástrico. 347 El ginseng potencia los efectos de los agentes quimioterapéuticos mediante actividades sinérgicas, lo que se sustenta en evaluaciones del ciclo celular, observaciones apoptóticas y análisis de acoplamiento por computadora. 348 Por último, los resultados de muchos estudios sugieren que los adaptógenos podrían ser útiles para la prevención del cáncer de hígado debido a la regulación al alza de la señalización de Nrf2, seguida de la inducción de los mecanismos antioxidantes y desintoxicantes de fase II, por ejemplo, la inducción de la enzima de desintoxicación de fase II NQO1 en células de hepatocarcinoma por los lignanos de S. chinensis, la tigloilgomisina H (TGH) y la angeloilgomisina H (AGH), que han presentado un índice de quimioprevención relativamente alto (10,80 y 4,59, respectivamente). 349

USO ACTUAL Y PROSPECTIVO DE LOS ADAPTÓGENOS EN LAS ENFERMEDADES INDUCIDAS POR EL ESTRÉS Y ASOCIADAS AL ENVEJECIMIENTO

Los efectos protectores frente al estrés y estimulantes son efectos farmacológicos característicos y comunes de los adaptógenos, 73 , 350 , 351 que se han observado en muchos estudios en animales y humanos. Los efectos de los adaptógenos sobre las funciones cognitivas y la resistencia física frente al estrés se resumen en varias revisiones. 10 , 22 , 26 , 27 , 350 , 352

La principal diferencia entre los adaptógenos y los estimulantes convencionales como la cafeína y la anfetamina es que, tras un uso prolongado, estos últimos pueden hacer que el usuario desarrolle tanto tolerancia como adicción (Tabla 8). 27 , 352

Activación de Hsp70 mediada por NPY. Nota: actualizado a partir de las referencias [27, 152]. Nota: actualizado a partir de las referencias [27, 152].

Principalmente, los adaptógenos tienen beneficios potenciales en casos de trastornos relacionados con el comportamiento, enfermedad mental, fatiga inducida por el estrés (Figura 5) y función cognitiva. 11 , 14 , 15 , 26 , 27 , 48 , 74 , 75 , 216 , 275 , 350 , 353 , 354 , 355 , 356 , 357 , 358 , 359 , 360 , 361 , 362 , 363 , 364 , 365 , 366 , 367 En varios estudios clínicos se han demostrado los efectos beneficiosos de los adaptógenos en sujetos sanos en condiciones de estrés. 26 , 27 , 48 , 74 , 75 , 324 , 353 , 356 , 357 , 359 , 362 Esto es

especialmente cierto en el rendimiento mental y físico de la fatiga y la tensión mental. Además, se ha demostrado la eficacia de los adaptógenos en la depresión leve y moderada. 275 , 355 , 358 , 360 , 363 , 366

[Imagen de la figura disponible en el artículo original publicado.]

El uso profiláctico de los adaptógenos parece estar justificado en sujetos sanos para prevenir enfermedades asociadas al envejecimiento y para atenuar los efectos nocivos inducidos por el estrés. 26 , 27 , 95 , 317 , 368 , 369 , 370 , 371 Se han realizado varias revisiones sistemáticas e informes de evaluación sobre la eficacia clínica y la seguridad del ginseng, 2 , 372 , 373 , 374 el Eleutherococcus, 375 la Rhodiola, 376 , 377 , 378 , 379 , 380 , 381 , 382 la Withania, 383 , 384 , 385 , 386 , 387 , 388 y otros adaptógenos en varias indicaciones, como la función cognitiva, 33 , 72 las enfermedades cardiovasculares, 389 la enfermedad pulmonar crónica, 390 la prevención del resfriado común 391 y la disfunción eréctil. 392 La evidencia clínica de los beneficios de W. somnifera en la infertilidad masculina también es prometedora, pero demasiado limitada para aportar una evidencia suficientemente robusta debido al escaso número de estudios elegibles y de datos disponibles. 393 Los resultados sugieren el posible papel de W. somnifera en el manejo de la diabetes mellitus, pero la evidencia no es robusta debido a la insuficiencia de datos clínicos disponibles. Además, se necesitan ensayos controlados aleatorizados (ECA) bien diseñados, con un tamaño de muestra mayor y una duración más larga, para evaluar su efecto principalmente sobre la glucosa en sangre, la HbA1c y la insulina. 386 En cinco estudios realizados en pacientes con ansiedad y estrés se observaron mejoras significativas (en la mayoría de los casos) con la intervención de Withania en comparación con el placebo, pero se identificaron casos de posible sesgo. 383 Existe cierta evidencia procedente de ensayos aleatorizados, controlados con placebo y doble ciego sobre los beneficios de W. somnifera en la función cognitiva, como la mejora del rendimiento en tareas cognitivas, la atención y el tiempo de reacción. 385 Sin embargo, la población del estudio era heterogénea e incluía a adultos mayores con deterioro cognitivo leve y a adultos con esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo o trastorno bipolar.

En la mayoría de los primeros estudios clínicos sobre preparados de Eleutherococcus realizados en la URSS en las décadas de 1960 y 1970 se solían notificar resultados positivos. 394 Sin embargo, la mayoría de estos ensayos carecían de una buena metodología (por ejemplo, falta de aleatorización, control adecuado, enmascaramiento, herramientas estadísticas, descripción de los criterios de inclusión y exclusión, descripción de la medicación, diagnóstico, diseño del estudio, y tamaño de muestra pequeño). En 2009, Li et al. evaluaron la eficacia y la seguridad del Eleutherococcus en pacientes con ictus isquémico agudo en una revisión sistemática Cochrane. Los autores incluyeron 13 ECA (962 participantes). La medida de resultado primaria en todos los ensayos incluidos fue la mejora del déficit neurológico tras el tratamiento. Se descubrió que el Eleutherococcus aumentaba de forma significativa el número de participantes con mejora del deterioro neurológico. Sin embargo, dado que el riesgo de sesgo en todos los ensayos incluidos era alto, los autores concluyeron que se requieren ensayos mucho más amplios y de mayor calidad metodológica. 375 En el informe de evaluación de la EMEA con fecha del 25 de marzo de 2014, los autores concluyeron que, a pesar del gran número de estudios sobre el tema, los preparados de raíz de Eleutherococcus no alcanzan el nivel de evidencia científica de «uso bien establecido» suficiente para conceder una autorización de comercialización, aunque, en conjunto, los datos disponibles son suficientes para justificar más investigación sobre el concepto de adaptógenos. 3

Se tomaron decisiones similares en 2011 y 2012 con respecto a la Rhodiola 1 y el ginseng. 2 Los efectos beneficiosos del ginseng sobre la función cognitiva se han demostrado en varios estudios, pero la evidencia no fue suficiente para lograr la designación de uso bien establecido en 2012 debido a la heterogeneidad de los preparados investigados, el número limitado de participantes, las diferencias en el diseño de los estudios y la calidad metodológica. 2 Dado que el número de ensayos clínicos sobre la eficacia clínica de R. rosea era limitado, no pudimos concluir que hubiera evidencia suficiente de un uso bien establecido en el tratamiento de la fatiga o la debilidad mental. Sin embargo, los datos respaldan la plausibilidad del uso de los productos medicinales herbarios tradicionales de R. rosea como adaptógenos. 1

En Suecia, Noruega y Dinamarca, el producto medicinal herbario tradicional de Rhodiola está indicado como adaptógeno en situaciones de rendimiento disminuido, como la fatiga y la sensación de debilidad.

En una revisión sistemática y metaanálisis de 11 ECA de R. rosea, Hung et al. 381 concluyeron que «la calidad metodológica de la mayoría de los ensayos era moderada o buena. Cinco de los 11 ECA alcanzaron más de 3 puntos en la escala de Jadad (es decir, buena calidad). R. rosea puede tener efectos beneficiosos sobre el rendimiento físico, el rendimiento mental y ciertas condiciones de salud mental. Solo se notificaron unos pocos efectos adversos leves. Existe, no obstante, una falta de réplicas independientes de los distintos estudios individuales».

Los extractos de ginseng rojo coreano se han probado ampliamente en ratones y en células aisladas infectadas con el virus de la gripe. Los efectos protectores antivirales se observaron con independencia de las cepas del virus de la gripe, incluidos varios subtipos de H1N1, H3N2, H5N1 y H7N9. Los ratones inoculados con una dosis letal del virus y preparados de ginseng quedaron protegidos frente a la pérdida de peso, con tasas de supervivencia del 100% durante la infección primaria, y desarrollaron inmunidad frente a la infección viral secundaria. 395 , 396 El uso de diversos extractos de ginseng para tratar a ratones infectados con el virus de la gripe disminuyó las citocinas interleucina (IL)-6 e IL-8 y aumentó la citocina antiviral interferón (IFN) tras la infección por el virus de la gripe. 397 , 398 , 399 , 400 Se demostró que los ginsenósidos, en particular Rb1, interactúan con las proteínas hemaglutininas virales, lo que impide que el virus se una a las células huésped y entre en el citoplasma. 401 Por su parte, la fracción polisacárida del ginseng presenta un fuerte efecto antiviral en ratones infectados con el virus de la gripe A, predominantemente al reducir la acumulación de células dendríticas productoras de factor de necrosis tumoral (TNF-α)/óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) (tipDC) en los pulmones de los ratones. 402 Los ensayos clínicos sugieren que el ginseng es un agente profiláctico eficaz frente a las infecciones respiratorias, ya que reduce el riesgo y la duración de los resfriados y la gripe y proporciona alivio sintomático. 403 , 404 , 405

La eficacia y la seguridad de los preparados que contienen Andrographis se estudiaron en pacientes con resfriado común en Escandinavia, Sudamérica y la India. 406 , 407 , 408 , 409 , 410 , 411 La evidencia de un metaanálisis de los resultados de 33 ECA mostró que Andrographis alivia los síntomas inflamatorios y acorta la duración de la tos, el dolor de garganta y la baja laboral o el tiempo hasta la resolución en comparación con la atención habitual. 411

Varios estudios epidemiológicos realizados en la URSS durante la década de 1970 parecieron establecer que el extracto de raíz de Eleutherococcus, administrado de forma profiláctica, puede reducir las tasas de morbilidad durante una epidemia del virus de la gripe, así como las complicaciones típicas de la infección gripal, como la bronquitis, la neumonía y la otitis. 3 El Eleutherococcus es un agente antiviral eficaz que induce la producción de IFN-α 412 , 413 , 414 , 415 , 416 y aumenta los recuentos de leucocitos, linfocitos T citotóxicos, linfocitos T colaboradores y linfocitos B y T en sangre periférica. 412 , 417 , 418 , 419 , 420 La eficacia de los adaptógenos en el tratamiento de las enfermedades agudas de las vías respiratorias posiblemente también se asocie en parte con la regulación a la baja de la señalización proinflamatoria de NF-κB en diversas células y tejidos implicados en la respuesta inflamatoria aguda.

La combinación fija (Kan Jang) de Andrographis y Eleutherococcus se utiliza desde 1979 en Suecia como medicina herbaria («naturmedel»), con uso bien establecido («naturläkemedel») en Dinamarca desde 1997 para reducir la gravedad y la duración de los síntomas del resfriado común. 3 Esta combinación se probó en ensayos clínicos controlados para el tratamiento del resfriado común y de las infecciones de las vías respiratorias superiores no complicadas asociadas a la gripe, así como para la prevención de los resfriados comunes. 421 , 422 , 423 , 424 Los estudios confirmaron la seguridad y la eficacia superior de este régimen combinado en comparación con la monoterapia farmacológica, 425 presumiblemente debido a sus efectos antivirales, 426 , 427 , 428 , 429 , 430 , 431 , 432 sus efectos sobre la inmunidad innata y adaptativa, 433 , 434 , 435 , 436 , 437 y los efectos antiinflamatorios, antioxidantes y desintoxicantes 438 , 439 , 440 , 441 de ambas plantas adaptogénicas, así como a su sinergia. 25 Cabe señalar que la evaluación de farmacovigilancia poscomercialización de Kan Jang mostró una alta relación beneficio-riesgo: se registró un efecto adverso en unos 100 000 pacientes durante el período de 23 años a partir de los informes de efectos adversos (relacionados principalmente con reacciones alérgicas) presentados a las agencias de productos médicos de Suecia y Dinamarca. Se necesitan más estudios para evaluar la eficacia de estas plantas en pacientes con COVID-19 y otras enfermedades respiratorias virales dañinas.

Un posible beneficio más de los adaptógenos en las enfermedades infecciosas de las vías respiratorias podría ser su efecto beneficioso durante la convalecencia del paciente. La terapia adyuvante con Chisan/ADAPT-232, una combinación fija de Eleutherococcus, R. rosea y S. chinensis, en la neumonía tiene un efecto positivo sobre la recuperación del paciente al disminuir la duración de la fase aguda de la enfermedad, aumentar el rendimiento mental del paciente durante el período de rehabilitación y mejorar su calidad de vida (CdV). 354 Tanto los resultados clínicos como los de laboratorio del presente estudio sugieren que Chisan (ADAPT-232) puede recomendarse en el tratamiento estándar de los pacientes con neumonía aguda inespecífica como adyuvante para aumentar la CdV del paciente y acelerar su recuperación. Los complementos alimenticios que contienen Rhodiola, Withania, ginseng, Eleutherococcus, Schisandra y otros extractos de plantas adaptogénicas se utilizan ampliamente en todo el mundo, 21 , 69 , 87 , 160 , 161 , 261 , 318 , 442 , 443 , 444 , 445 , 446 mientras que en China, Corea, Japón, Rusia y algunos países vecinos diversas formas farmacéuticas de plantas adaptogénicas forman parte de la medicina oficial. 447 , 448 , 449 En conjunto, ahora está bien documentado que los adaptógenos actúan de forma polivalente con efectos positivos sobre los trastornos asociados al envejecimiento, incluidas la aterosclerosis y otras enfermedades inflamatorias crónicas, las enfermedades metabólicas, el deterioro cognitivo neurodegenerativo, así como el cáncer. 1 , 2 , 3 , 4 , 10 , 13 , 15 , 17 , 21 , 44 , 57 , 69 , 278 , 444 Por ejemplo, numerosos estudios in vivo e in vitro sobre P. ginseng han mostrado sus efectos beneficiosos en el envejecimiento, los trastornos del SNC, y las enfermedades neurodegenerativas y cardiovasculares, el cáncer, la inmunodeficiencia y la hepatotoxicidad. Se han realizado ensayos clínicos sobre los efectos de los preparados de ginseng en la función cognitiva, el metabolismo de los lípidos y la glucosa, la función cardiovascular, la disfunción eréctil, la calidad de vida, la mejora del sistema inmunitario y las enfermedades respiratorias crónicas. 57 Todos ellos se asocian con la regulación metabólica de la homeostasis y la adaptabilidad amenazada del sistema de estrés. Las plantas adaptogénicas poseen compuestos que presentan actividad anticancerígena y potencian los efectos de los fármacos antitumorales, lo que sugiere que pueden utilizarse solas o como adyuvantes de la quimioterapia convencional para mejorar su eficacia o reducir la toxicidad inducida por la radioterapia o la quimioterapia, 348 por ejemplo, las náuseas y los vómitos. 114 , 450 La suplementación con adaptógenos también se considera una terapia prometedora para la fatiga relacionada con el cáncer, un síndrome debilitante que persiste durante años en muchos supervivientes de cáncer. 88

Se requiere más evidencia procedente de estudios clínicos controlados que respalde las declaraciones de salud y las indicaciones de uso en enfermedades.

FUNDAMENTO CENTRAL DEL CONCEPTO ADAPTOGÉNICO

Mecanismos de las acciones adaptogénicas y protectoras contra el estrés

La patogénesis de las enfermedades complejas, así como la respuesta adaptativa al estrés, la inflamación y la senescencia, son procesos de múltiples etapas que implican comunicaciones extracelulares e intracelulares en diferentes fases de la regulación del estrés y no pueden limitarse a las pocas interacciones bioquímicas que ocurren en el cerebro u otros tejidos. Claramente, para describir el mecanismo de acción de los adaptógenos, el modelo reduccionista que asume la interacción de un solo fármaco con un solo receptor es insuficiente y no es válido. Los adaptógenos tienen muchas dianas moleculares 16 , 17 implicadas en la regulación metabólica de la homeostasis tanto a nivel celular como sistémico, y desempeñan el papel de modificadores de la respuesta al estrés. 11 , 16 , 17 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28 , 49 , 56 , 60

La farmacología de redes, con el uso de la biología de sistemas, ofrece nuevas y apasionantes oportunidades para comprender estos sistemas complejos. 16 Durante las últimas décadas se han identificado muchas moléculas, vías de señalización y redes sobre las que actúan los adaptógenos. 11 , 16 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28 , 49 , 56 , 60 Entre ellas se incluyen las hormonas del estrés y algunos otros mediadores importantes de la regulación de la homeostasis, como las chaperonas moleculares Hsp70, el neuropéptido Y, los receptores acoplados a proteínas G (GPCR), las vías de señalización mediadas por dopamina-AMPc-PKA-CERT, IP3, PLC, DAG, la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), el factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas (NF-κB), la quinasa activada por estrés c-Jun N-terminal quinasa (JNK), la proteína forkhead box O3 (FOXO3), el cortisol, los estrógenos y el óxido nítrico (NO). 11 , 16 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28 , 49 , 56 , 60 Los mecanismos de acción de los adaptógenos se asocian principalmente con la regulación metabólica mediante la comunicación extracelular de las hormonas del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal (HPA) y la activación de las vías de señalización intracelulares de la respuesta adaptativa al estrés. 16

Efecto de los adaptógenos sobre las comunicaciones extracelulares dentro del sistema neuroendocrino-inmunitario

El mecanismo hipotético de acción de los adaptógenos sobre las hormonas del eje HPA en el estrés se presenta en la Figura 6. El eje HPA desempeña un papel fundamental en la regulación de la mayoría de las hormonas endocrinas asociadas al SNC. Las hormonas del estrés regulan el crecimiento, el apetito, la presión arterial, la emoción, la función sexual, la temperatura corporal, el sueño, los biorritmos y la hidratación. Son producidas por el sistema endocrino, se secretan al torrente sanguíneo y actúan sobre otros tejidos para regular las funciones fisiológicas. La función principal de las hormonas del estrés es mantener la homeostasis para contrarrestar el estrés

El ginsenósido Rg1 interactúa directamente con los sitios de unión al ligando del receptor de glucocorticoides (GR) y se comporta como un agonista parcial del GR. El ginsenósido Rb1 es un ligando funcional del receptor de estrógenos (ER).

Junto con la CRH, otro mediador primario aguas arriba de las comunicaciones extracelulares estimulado por los adaptógenos es la hormona del estrés neuropéptido Y (NPY). 23 , 28 La estimulación y la liberación de NPY al sistema circulatorio sanguíneo son respuestas de defensa innatas frente a los estresores leves (los adaptógenos), que aumentan la resistencia al estrés. Esto da lugar a efectos protectores contra el estrés y adaptativos a través de diversos elementos de los sistemas endocrino, inmunitario, nervioso central, simpático, cardiovascular y gastrointestinal. Tanto Hsp72 como NPY desempeñan papeles esenciales en el estrés y en la patogénesis de las enfermedades asociadas al envejecimiento. Los efectos antinarcóticos de los adaptógenos están mediados por NPY, que es un intermediario importante implicado en la tolerancia a la morfina y la dependencia de opioides.

Mecanismos moleculares de acción: efectos sobre las vías de señalización intracelulares

El análisis de la expresión génica ha ayudado a comprender mejor los mecanismos moleculares de acción de las plantas adaptogénicas y a esclarecer la señalización de la respuesta adaptativa al estrés. 17 , 23 , 24 , 25 , 451 , 452 Un estudio reciente, en el que se expusieron a adaptógenos los perfiles de expresión génica de células cerebrales aisladas, mostró que al menos 88 de los 3516 genes regulados por los adaptógenos modulan muchas vías de señalización implicadas en la respuesta adaptativa al estrés. 17 Los genes que codifican neurohormonas, canales y receptores transmembrana, reguladores de la transcripción y receptores nucleares dependientes de ligando, proteínas quinasas, fosfatasas, peptidasas, enzimas metabólicas, chaperonas y otros intermediarios de las comunicaciones intracelulares y extracelulares (Tabla 9) son elementos clave en varias vías canónicas implicadas en la respuesta de defensa, la supervivencia, la longevidad y el mantenimiento de la homeostasis celular y del organismo.

Nota: los genes regulados al alza aparecen en color rojo, mientras que los genes regulados a la baja aparecen en texto de color azul. Nota: los genes regulados al alza aparecen en color rojo, mientras que los genes regulados a la baja aparecen en texto de color azul.

Algunas de estas proteínas desempeñan papeles clave en la regulación de numerosos procesos. Por ejemplo, todos los adaptógenos regulan al alza TLR9, un miembro del complejo génico PI3K que codifica un receptor transmembrana que desempeña papeles clave en la regulación de 152 vías de señalización, entre ellas la señalización del receptor de glucocorticoides, las interleucinas IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, ILK, IL-12, IL-15, IL-17A, la señalización de IL-17, la señalización de los receptores de las células B y T, la extravasación de leucocitos, la proteína quinasa regulada por señales extracelulares (ERK)/MAPK, la señalización PI3K/AKT en la patogénesis de la gripe, la señalización de MAPK estimulada por lipopolisacáridos, la señalización de p53 y JNK, la señalización de la producción de NO y especies reactivas de oxígeno (ROS) en los macrófagos, la señalización de eNOS, la señalización de NO en el sistema cardiovascular, la señalización de la leptina en la obesidad, la señalización de la diabetes mellitus de tipo II, la señalización de IGF-1 y del receptor de insulina, la señalización de la prolactina, la señalización de AMPK, etc. 17

Todos los adaptógenos regulan al alza la proteína quinasa C (PKC) eta, una enzima codificada por el gen PRKCH que desempeña papeles clave en la regulación de 72 vías de señalización, entre ellas la señalización de la CRH, la señalización de los andrógenos, la señalización de la prolactina, la señalización de la hormona del crecimiento, la señalización de la melatonina, la señalización de Gq, la retroalimentación en la señalización del AMPc, la respuesta al estrés oxidativo mediada por Nrf2, la producción de NO y ROS en los macrófagos, la señalización de mTOR, la activación de NF-κB por virus, la apoptosis de linfocitos T inducida por calcio, la señalización de la proteína quinasa A, la señalización de la fosfolipasa C, la señalización de eNOS, la vía de señalización de los opioides, la señalización del dolor neuropático en las neuronas del asta dorsal, la señalización de la guía axonal, la señalización de CREB en las neuronas, la señalización de dopamina-DARPP32-endotelina-1, la señalización β-adrenérgica, la señalización de nNOS en las neuronas, y las vías de señalización de la potenciación sináptica a largo plazo y la depresión sináptica a largo plazo. 17

Todos los adaptógenos regulan al alza las proteínas quinasas activadas por mitógenos MAPK10 y MAPK13, que participan respectivamente en la regulación de 77 y 58 vías de señalización, entre ellas la señalización de la respuesta adaptativa al estrés, la supervivencia y la longevidad. Estos hallazgos respaldan el uso de las plantas adaptogénicas en los SMT como panacea para el tratamiento de numerosas enfermedades.

Todos los adaptógenos ensayados (R. rosea L., E. senticosus, W. somnifera, R. carthamoides y B. alba) activan la vía de señalización de la melatonina al actuar a través de dos GPCR, MT1 y MT2, y al regular al alza el receptor nuclear específico de ligando RORA, que desempeña un papel en distintas enfermedades comunes del envejecimiento, como los trastornos neurológicos, la hipertensión, la dislipidemia, la discapacidad intelectual, la retinopatía y el cáncer. Además, la melatonina activa vías de señalización adaptativas y regula al alza la expresión de UCN, GNRH1, TLR9, GP1BA, PLXNA4, CHRM4, GPR19, VIPR2, RORA, STAT5A, ZFPM2, ZNF396, FLT1, MAPK10, MERTK, PRKCH y TTN, que son regulados de forma común por todos los adaptógenos ensayados. 17

Las características comunes de los extractos ensayados recientemente (B. alba L., Boswellia serrata Roxb. ex Colebr., Curcuma longa L., E. senticosus (Rupr. & Maxim.) Maxim, Rhaponticum carthamoides (Willd.) Iljin, R. rosea L. y W. somnifera (L.) Dunal) están relacionadas con la regulación a la baja de ALOX12, que también se asocia con la acción neuroprotectora de estas plantas medicinales, así como con sus posibles beneficios en las enfermedades neurodegenerativas. 452

R. rosea, W. somnifera y E. senticosus regulan a la baja la expresión de genes clave (ALOX5AP, DPEP2, LTC4S) implicados en la biosíntesis de los leucotrienos A, B, C, D y E, lo que da lugar a la inhibición de la vía de señalización de los leucotrienos, lo que sugiere sus posibles beneficios en la enfermedad de Alzheimer (Figura 7). 452

Los adaptógenos presentan un nodo de acción multidiana que actúa sobre varios receptores, entre ellos los receptores de corticosteroides, mineralocorticoides, progestágenos, estrógenos, serotonina, NMDA, acetilcolina nicotínicos, los receptores tirosina quinasa y muchos GPCR. 11 , 16 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28 , 44 , 49 , 56 , 60 , 453 , 454 , 455 , 456 , 457 , 458 , 459 , 460 , 461 , 462 , 463 , 464 , 465 , 466 , 467 , 468 , 469 , 470 , 471 , 472 , 473 Las numerosas interacciones de la red molecular (incluida la regulación por retroalimentación de los sistemas neuroendocrino e inmunitario) que dan lugar a un antagonismo dependiente del agonista son presumiblemente el modelo más adecuado para comprender el mecanismo de acción de los adaptógenos. 16

El análisis interactivo de vías ha demostrado que los adaptógenos actúan sobre mediadores de las comunicaciones extracelulares, las redes intracelulares y las vías de señalización, que están implicados en los trastornos inducidos por el estrés y asociados al envejecimiento, como la inflamación crónica, la aterosclerosis, el deterioro cognitivo neurodegenerativo, los trastornos metabólicos y el cáncer. 17 , 23 , 24 , 25 , 368 Cabe destacar que el efecto sobre cada enfermedad es multidiana. Por ejemplo, la Rhodiola regula 22 genes que están desregulados en los trastornos del estado de ánimo, incluidos 14 genes que están desregulados en la depresión: ADRA2B, AQP4, CACNB2, CCKBR, CHRNA1, CHRNB4, CHRNG, ESR1, GRIA3, GRIN1, KCNK2, MYOM1, NCAM1 y PDE11A. 24 , 275

Mecanismos subyacentes a las actividades citoprotectoras, antioxidantes y antitóxicas de los adaptógenos

Los efectos citoprotectores, antioxidantes y antitóxicos de diversos preparados adaptogénicos se han demostrado en muchas células aisladas como modelos experimentales y (in vitro y ex vivo) en animales. 1 , 2 , 3 , 4 , 9 , 26 , 27 , 69 , 71 , 474 La extensa investigación sobre E. senticosus revela sus actividades antitóxicas, neuroprotectoras, hepatoprotectoras, cardioprotectoras, antioxidantes, inmunomoduladoras y antivirales, junto con efectos protectores contra el estrés, antifatiga, hipoglucemiantes, antidepresivos y antiproliferativos. 3 , 8 , 46 , 474 , 475 , 476 , 477 , 478 , 479 , 480 , 481 Por ejemplo, E. senticosus inhibe la apoptosis y la mitosis de los hepatocitos inducidas por el cadmio en ratones, y disminuyó de forma significativa la concentración de cadmio en su hígado y su sangre. 478 Se ha demostrado que el efecto hepatoprotector del extracto de E. senticosus se desencadena por la regulación al alza de la expresión de Nrf2 y la activación de enzimas antioxidantes innatas que aumentan la relación entre el glutatión reducido y el oxidado en el homogeneizado hepático y el suero. 226 La administración repetida del preparado de E. senticosus disminuyó la cardiotoxicidad inducida por isoproterenol y aumentó el umbral de fibrilación ventricular en ratas con cardiosclerosis posinfarto. 480 , 481 El Eleutherococcus reduce los efectos tóxicos de los fármacos citostáticos (ciclofosfano, etimidina, benzotef, sarcolisina, ribomicina, 6-mercaptopurina, dopán, tiofosfamida, triclortrietilamina) usados como quimioterapia, entre ellos la pérdida de peso corporal, el aumento de la mortalidad, la disminución de la esperanza de vida, la reducción del crecimiento tumoral, la involución tímica, la hematopoyesis y la inmunosupresión. El tratamiento adyuvante con Eleutherococcus aumenta de forma significativa la supervivencia de los roedores tras el tratamiento con etimidina para el carcinoma (100% de supervivencia frente al 70% del control [etimidina]). De forma similar, el tratamiento adyuvante con Eleutherococcus aumenta de forma significativa la supervivencia tras el tratamiento con tiofosfamida (85% de supervivencia frente al 47% del control [tiofosfamida]). 482 , 483 , 484 , 485

La actividad antioxidante y hepatoprotectora de los preparados de Eleutherococcus y Andrographis paniculata se ha revisado en el informe de evaluación de la EMA. 3 , 4 Los efectos quimiopreventivos de A. paniculata y el andrografólido frente a la toxicidad urotelial inducida por ciclofosfamida (CTX) se demostraron previamente. 486 Ambos redujeron sustancialmente los niveles elevados de IL-2 e IFN-γ y disminuyen la toxicidad inducida por CTX durante el tratamiento con CTX. 486 En otro estudio, se demostró que el extracto acuoso de A. paniculata atenúa la nefrotoxicidad inducida por gentamicina al disminuir los niveles sanguíneos de urea, creatinina y nitrógeno ureico en ratas. 487

A. paniculata y el andrografólido presentan una gama extremadamente amplia de actividades farmacológicas 4 , 425 , 488 , 489 , 490 , 491 , 492 entre ellas actividades adaptogénicas, 160 antioxidantes, quimiopreventivas 4 y neuroprotectoras. 361 , 493 , 494 , 495 , 496

Recientemente se ha estudiado el efecto citoprotector de varios extractos de plantas adaptogénicas frente al drástico impacto inducido por los quimioterapéuticos en los perfiles de microarrays de ARN de todo el transcriptoma de un cultivo de células neurogliales. 497 , 498 , 499 Se ha demostrado que la combinación fija de 5-fluorouracilo, epirrubicina y ciclofosfamida (FEC) desregula 67 genes implicados en la reducción del desarrollo neuronal, 37 genes implicados en el desarrollo del sistema sensorial, 12 genes implicados en la extensión de los axones y 3 genes implicados en la migración neuronal. El pretratamiento de las células con A. paniculata evitó la desregulación inducida por FEC de los genes implicados en la regulación de la muerte neuronal, la neurogénesis y otras funciones vitales del sistema nervioso. Efectos citoprotectores similares presenta una combinación fija de A. paniculata con E. senticosus, que evitó la desregulación inducida por FEC de la expresión génica implicada en la migración de las células neurogliales T98G, la extensión de los axones, la conducción de los nervios y otras funciones neuronales asociadas al deterioro cognitivo. Los adaptógenos modifican de forma significativa la desregulación inducida por FEC de los genes implicados en la regulación de la morfología celular, la función sináptica y mitocondrial y las funciones relacionadas con las proteínas, lo que sugiere sus posibles efectos neuroprotectores y hepatoprotectores, que se asocian con los efectos adversos inducidos por FEC en la quimioterapia oncológica. Los autores concluyeron que el tratamiento adyuvante con adaptógenos puede prevenir el deterioro cognitivo leve y el efecto de «cerebro por quimioterapia» (chemobrain) asociado a la quimioterapia oncológica. 497 Cabe destacar que los adaptógenos potencian los efectos citotóxicos de los quimioterapéuticos en las células de glioblastoma humano T98G. 498

Existen varios mecanismos que subyacen a los efectos citoprotectores y antitóxicos de los adaptógenos.

Uno de ellos es la vía de señalización Nrf2/elemento de respuesta antioxidante (ARE), una vía de señalización clave de la respuesta de defensa que regula la expresión de las enzimas desintoxicantes de fase II en respuesta a estímulos tóxicos (Figura 8).

Un desequilibrio entre la producción de radicales reactivos de oxígeno y su degradación da lugar al estrés oxidativo. Los intermediarios reactivos interactúan con los ácidos grasos poliinsaturados, las proteínas y los fragmentos de ARN y ADN, e inician numerosas reacciones redox que dañan muchos componentes celulares, como la membrana, las mitocondrias y el núcleo, lo que conduce a la disfunción de los procesos celulares y la homeostasis, y desencadena la apoptosis y la necrosis. El estrés oxidativo aumenta en la inflamación crónica y en los trastornos asociados al envejecimiento, entre ellos la aterosclerosis, la angiogénesis y la neurodegeneración. 502 La respuesta celular de retroalimentación se asocia con la activación de mecanismos de defensa, incluida la inducción de enzimas antioxidantes y desintoxicantes y de chaperonas moleculares. Varias vías de señalización adaptativas, como la señalización de p38, PKC, ERK, JNK y PI3K, pueden activar Nrf2. Otras dos vías de señalización adaptativas que implican a los factores de transcripción NF-κB y FOXO son importantes en la adaptación neuronal al estrés. 503 , 504 , 505 , 506

Aunque los adaptógenos en concentraciones altas son potentes captadores de radicales, en cantidades más bajas pueden activar algunas vías de señalización intracelulares de la respuesta adaptativa al estrés que dan lugar a la expresión de proteínas citoprotectoras, entre ellas factores neurotróficos, chaperonas proteicas, enzimas antioxidantes y de fase II, y proteínas antiapoptóticas. Una de ellas es el factor de transcripción Nrf2. 151

Los efectos beneficiosos de los adaptógenos parecen estar relacionados, al menos en parte, con su capacidad para activar la vía Nrf2/ARE (Figura 8) y regular el número de genes que desempeñan papeles importantes en la activación de la producción de proteínas antioxidantes y desintoxicantes y de genes implicados en la reducción del daño por oxidación (Figura 9).

Otros posibles mecanismos citoprotectores de los adaptógenos relacionados con la toxicidad farmacológica, el estrés oxidativo, la inflamación crónica y los trastornos asociados al envejecimiento incluyen sus efectos sobre la expresión de Hsp70 y FOXO (Figura 10).

[Imagen de la figura disponible en el artículo original publicado.]

Trastornos asociados al envejecimiento

Los trastornos asociados al envejecimiento surgen de la disminución de las capacidades para hacer frente al estrés, sostener la homeostasis celular y del sistema, y mantener las funciones fisiológicas. Estos trastornos se asocian con la neurodegeneración (común en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la demencia senil), la aterosclerosis (causa de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares), la regulación inmunitaria (desregulada en el cáncer y en las enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias crónicas) y la disfunción endocrina/metabólica (desequilibrada en la diabetes y la obesidad).

La sobreproducción de ROS en una condición inducida por el estrés conduce a la destrucción de proteínas, incluidas las que desencadenan programas genéticos de senescencia celular y muerte celular (apoptosis). La atenuación de las funciones, el daño creciente a las proteínas y los agregados proteicos tóxicos inician cambios asociados al envejecimiento que conducen a la enfermedad, la senescencia y la reducción de la esperanza de vida. En las células que envejecen, la expresión sustancialmente disminuida de la proteína de choque térmico Hsp70 y de su precursor, el factor de transcripción de choque térmico HSF1, se correlaciona con una capacidad disminuida para hacer frente al estrés. 507 , 508 Cuando las células se exponen al estrés que provoca daño proteico, HSF1 inicia la producción de la chaperona molecular Hsp70, 508 que repara las proteínas al plegar las partes desnaturalizadas de las proteínas y promueve la degradación de las proteínas dañadas de forma irreversible y de sus agregados. Además, Hsp70 protege directamente a las células frente al cambio a la apoptosis. La expresión disminuida de HSF1 y Hsp70 en las células cerebrales se observa en la enfermedad de Alzheimer. 509 , 510 Se asocia con la acumulación de agregados proteicos del péptido β-amiloide y de proteína del citoesqueleto. 511 El deterioro asociado al envejecimiento de la expresión hepática de Hsp70 da lugar a una disminución de la desintoxicación hepática 512 y de la protección frente a las sustancias tóxicas. 513 La disminución de Hsp70 va acompañada de la regulación al alza de la apoptosis dependiente de la proteína quinasa activada por estrés (JNK) y de la progresión del cáncer. El deterioro inducido por el estrés en la inducción de Hsp70 observado en humanos se asocia con el envejecimiento y las enfermedades asociadas al envejecimiento. 514 Sorprendentemente, en algunos individuos de más de 100 años, Hsp70 no disminuye con la edad. 515

En la edad joven, el equilibrio entre los programas proenvejecimiento y antienvejecimiento mediados por JNK se inclina a favor de Hsp70 (Figura 11). Aparentemente, el estrés oxidativo no afecta a la supervivencia y la reproducción de las células jóvenes porque Hsp70 activada por el estrés bloquea la apoptosis estimulada por JNK. Los niveles aumentados de Hsp70 se correlacionan con una mayor esperanza de vida. En cambio, con la edad, cuando la inducción de Hsp70 se reduce, el equilibrio se inclina a favor de los programas de envejecimiento y apoptosis. En consecuencia, incluso un estrés oxidativo débil puede inducir la degeneración de las células neuronales y la progresión de las enfermedades asociadas al envejecimiento. La capacidad de responder eficazmente al estrés generando una mayor cantidad de Hsp70 se correlaciona con una alta adaptabilidad y una mayor esperanza de vida. 516 Así, la aparición de las enfermedades neurodegenerativas y de otras enfermedades asociadas al envejecimiento puede retrasarse modulando estas dos vías. 517

[Imagen de la figura disponible en el artículo original publicado.]

Los adaptógenos R. rosea, S. chinensis y E. senticosus, solos y en combinación, regulan al alza el factor de transcripción HSF1 y aumentan la generación de la chaperona molecular Hsp70 in vitro e in vivo. 19 , 20 , 21 , 28 , 42 , 518 , 519 , 520 , 521 Los adaptógenos también inhiben la proteína quinasa activada por estrés JNK, 18 un mediador clave de la apoptosis y el envejecimiento (Figura 11). Además, los adaptógenos desencadenan la translocación del factor de transcripción DAF-16 (FOXO) desde el citoplasma al núcleo. 95 El efecto protector frente a la lesión por isquemia-reperfusión miocárdica mediante el aumento de la expresión de Hsp25 y Hsp70 en corazones de rata se describió para la esquizandrina B, un constituyente activo de S. chinensis. 518 La inducción de los genes de Hsp27 y Hsp70 y de su expresión proteica se observó de forma dependiente de la dosis tras la administración oral de esquizandrina B a ratas. 520

La prolongación de la esperanza de vida y el aumento de la supervivencia bajo estrés tras el tratamiento con preparados de R. rosea, S. chinensis, E. senticosus, W. somnifera y P. ginseng se han demostrado en la mosca de la fruta Drosophila melanogaster, 370 , 371 , 522 , 523 el nematodo Caenorhabditis elegans, 95 , 317 , 524 y la levadura Saccharomyces cerevisiae. 525 La suplementación oral con salidrósido o con extractos de E. senticosus, S. chinensis y R. rosea disminuyó de forma significativa la elevación inducida por el estrés de p-SAPK/p-JNK en conejos sometidos a estrés por inmovilización. 18 Con base en estas observaciones, se sugirió que los adaptógenos actúan como estresores leves que inducen una mayor resistencia al estrés y una esperanza de vida prolongada. 368

Los adaptógenos regulan las vías de señalización de la proteína G, del fosfatidilinositol y de la fosfolipasa C (Figura 4). R. rosea, S. chinensis y E. senticosus regulan al alza la expresión del gen PLCB1, que codifica la fosfolipasa C específica de fosfoinosítidos (PLC), y del gen PI3KC2G, que codifica las PI3K. 23 La fosfolipasa C (PLC), activada por la proteína G, cataliza la hidrólisis del fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) en diacilglicerol (DAG) e inositol-1,4,5-trifosfato (IP3), que participa en numerosas vías de señalización intracelulares asociadas a diversas enfermedades, entre ellas la depresión y el cáncer. El DAG activa la proteína quinasa C (PKC), que fosforila numerosas proteínas y desempeña un papel importante en la progresión tumoral. La PI3K es un mediador clave aguas arriba de la señalización intracelular relacionada con la regulación de las respuestas de defensa mediadas por NF-κB y la apoptosis, así como con la potenciación a largo plazo de la neurotransmisión, que mejora la memoria y el aprendizaje. 526 , 527

R. rosea, S. chinensis y E. senticosus regulan a la baja la expresión del gen CETP, 23 que regula la biosíntesis de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol, que facilita el transporte de ésteres de colesterol y triglicéridos entre las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y las lipoproteínas de alta densidad (HDL). 528 La inhibición de la expresión de CETP puede ser útil en el tratamiento de la aterosclerosis y de las enfermedades cardiovasculares y metabólicas. 529

Los adaptógenos regulan a la baja el gen ESR1. 23 ESR1 codifica el receptor de estrógenos (ER), que está sobreexpresado en algunos cánceres. 530 , 531 , 532 La regulación a la baja de la expresión de ESR1 por la Rhodiola y otros adaptógenos puede ser eficaz para prevenir y tratar algunos cánceres asociados al envejecimiento, como los cánceres de mama, de ovario, de colon, de próstata y de endometrio. 23 , 24 Los efectos neuroprotectores de los adaptógenos 533 , 534 , 535 , 536 , 537 , 538 , 539 , 540 , 541 , 542 también pueden asociarse en parte con la regulación al alza de ESR1 en las células gliales, ya que la señalización de estrógenos a través del ER disminuye la neurodegeneración inflamatoria a través de su efecto sobre los astrocitos. Puesto que se sabe que el pretratamiento con adaptógenos adapta la célula al estrés, 12 , 95 , 351 es posible que la regulación a la baja de la expresión del gen del ER mediada por los adaptógenos señale a las células gliales para que inicien la regulación por retroalimentación del ER. Este concepto se asocia habitualmente con la inflamación, una reacción protectora frente a la infección (sistema de defensa «encendido»). Se desencadena un mecanismo de retroalimentación que regula a la baja la respuesta inflamatoria inducida por el patógeno (por ejemplo, el aumento de la secreción de cortisol y la liberación de citocinas antiinflamatorias) para evitar una reacción excesiva (sistema de defensa «apagado»). Dado que el estrés leve es, por lo general, una reacción protectora para activar la inmunidad innata, en este contexto los adaptógenos inician la estimulación del sistema de defensa innato, incluido el ER, como un elemento del sistema de estrés.

Junto con el modo canónico de acción de los receptores de esteroides relacionado con la regulación de la transcripción de los genes diana en el núcleo, el receptor de estrógenos unido a la membrana y activado por estrógenos desencadena las vías de señalización PI3K/PLC en las células cerebrales para modular la función neuronal y la apoptosis. 434 , 444 El tratamiento con estrógenos atenúa la transcripción en los sitios de los elementos de respuesta a estrógenos en las células de glioma. 444 Puesto que la Rhodiola regula al alza los genes relacionados con PLCB1, PI3KC2G y el AMPc, y modula el NO y la JNK, se sugirió que la Rhodiola y los estrógenos interfieren entre sí de algún modo. 340 Aunque ambos son neuroprotectores, sigue sin estar claro si son miméticos y compiten entre sí o si son naturalmente antagónicos.

Puesto que los adaptógenos regulan a la baja la expresión del gen de la adenilato ciclasa (AC) y regulan al alza la de la fosfodiesterasa (PDE), Panossian et al. (2013) concluyeron que los adaptógenos disminuyen el nivel del monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) en las células cerebrales. 23 Los autores sugirieron que el modelo de señalización de la corteza prefrontal mediado por AMPc 542 , 543 , 544 ofrece una posible explicación de la actividad estimulante del SNC de los adaptógenos. 23 La memoria de trabajo se preserva mediante la excitación recurrente, así como mediante la interacción funcional de los receptores α2-adrenérgicos acoplados a proteínas G con los canales activados por hiperpolarización (HCN) colocalizados en las espinas dendríticas de las neuronas de la corteza prefrontal,

[Imagen de la figura disponible en el artículo original publicado.]

La estimulación del receptor α2A-adrenérgico disminuye el nivel de AMPc y el bloqueo de los canales HCN, lo que mejora la memoria de trabajo en los estudios conductuales. En conjunto, la inhibición del AMPc fortalece la conectividad de las redes neuronales de la corteza prefrontal, mientras que el AMPc excesivo tiene un efecto negativo sobre la fuerza de la red. 542 , 543 , 544 Dado que los adaptógenos regulan a la baja la AC y al alza la PDE, lo que disminuye el nivel de AMPc en las células cerebrales (Figura 3), se planteó la hipótesis de que los efectos beneficiosos de los adaptógenos sobre el debilitamiento de las funciones cognitivas inducido por el estrés y asociado al envejecimiento se asocian en cierta medida con su efecto sobre la vía de señalización mediada por AMPc-HCN, 23 que aumenta con el estrés. 542 , 543 , 544 Esta hipótesis concuerda con los estudios en los que los adaptógenos mejoraron la función cognitiva en humanos. 27

La sobreproducción de ROS y su eliminación inadecuada por el sistema antioxidante innato en el envejecimiento se relacionan directamente con los factores de transcripción que controlan la expresión de los genes asociados a la proliferación celular, la inflamación y la producción de ROS. Por ejemplo, los cambios asociados a la edad en la expresión de las vías de señalización mediadas por los factores de transcripción AP-1, NF-κB, FoxO y Nrf2 en las células musculares lisas vasculares conducen a la progresión del inflammaging (es decir, la inflamación crónica de bajo grado asociada al envejecimiento) y de la aterosclerosis. 502

El envejecimiento se asocia con la activación de AP-1, NF-κB y Nrf2 y la inhibición de las vías de señalización intracelulares mediadas por el factor de transcripción FoxO. 502 La translocación de NF-κB al núcleo desencadena la expresión de múltiples genes implicados en la inflamación. 502

Los adaptógenos regulan a la baja la translocación y la expresión de NF-κB, la señalización de NF-κB y la inflamación mediada por NF-κB 326 , 336 , 434 , 436 , 437 , 441 , 545 , 546 , 547 , 548 , 549 , 550 , 551 , 552 , 553 , 554 , 555 , 556 , 557 , 558 , 559 , 560 ; los adaptógenos regulan a la baja Fos y Jnk, los componentes del factor de transcripción AP-1 (Tabla 9), que regula muchos genes implicados en la proliferación celular, la migración, la producción de ROS y la degradación de la matriz extracelular 17 , 502 , 561 ; los adaptógenos cambian las respuestas dependientes de FoxO, de la promoción de la apoptosis a la resistencia al estrés, en respuesta al estrés oxidativo 95 ; y los adaptógenos activan la señalización de Nrf2. Normalmente, Nrf2 se localiza en forma unida en el citosol con la proteína 1 asociada a ECH de tipo Kelch reducida (Keap1). Una vez disociado, Nrf2 se transloca al núcleo, donde desencadena la transcripción de los genes de fase II o de otros genes de respuesta adaptativa, entre ellos enzimas implicadas en el metabolismo del GSH, NQO1,2 y HO-1. 226 , 550 , 553 , 554 , 558 , 561 , 562 , 563 , 564 , 565 , 566 , 567 , 568 , 569 , 570 , 571 , 572 , 573 , 574 , 575 , 576 , 577

La eficacia de los adaptógenos en el tratamiento de las enfermedades agudas de las vías respiratorias posiblemente también se asocie en parte con la regulación a la baja de la señalización proinflamatoria de NF-κB en diversas células y tejidos implicados en la respuesta inflamatoria aguda.

En conclusión, los efectos beneficiosos observados de los adaptógenos en los trastornos asociados al envejecimiento (Tabla 10) incluyen la neurodegeneración, la aterosclerosis y la apoptosis alterada. 23 , 368 , 369

CNGB3 regulado al alza. Dermatológico. Atrofia de la mucosa gástrica CCKBR regulado a la baja. Inflamatorio y pulmonar. Hipoestrogenismo ESR1 regulado a la baja. Atrofia vulvar posmenopáusica ESR1, MTNR1A regulado a la baja. Dolor, inhibición KCNK10, PDE11A, PDE3A, PDE4D. Neurológico y psicológico. SCN2B regulado al alza. Distrofia de conos CDHR1, ESR1 regulado a la baja. Urológico. Prolapso de órganos pélvicos CNGB3, SERPINA1 regulado al alza. Cardiovascular. Rosácea AKR1D1 regulado al alza, MMP8 regulado a la baja. Esquelético y conectivo. Enfisema pulmonar, inhibición PDE11A, PDE3A, PDE4D. Tejido SERPINA1 regulado al alza. Metabólico. Bronquiectasia PDE11A, PDE3A, PDE4D regulado al alza. Bronquitis crónica MMP8, MTNR1A regulado a la baja. Trastorno del ciclo sueño-vigilia distinto de 24 h MTNR1A regulado a la baja. Trastorno del horario sueño-vigilia PDE3A regulado al alza. Infección urinaria recurrente ESR1 regulado a la baja. Miocardiopatía isquémica PDE11A, PDE3A, PDE4D, PPP1R1A regulado al alza. Deficiencia de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol CETP regulado a la baja. Angina de pecho PDE11A, PDE3A, PDE4D regulado al alza. Enfermedad de los vasos cerebrales pequeños PDE3A regulado al alza. Osteocondrodisplasia COL9A1 regulado a la baja, PDE4D regulado al alza. Resistencia a los estrógenos ESR1 regulado a la baja.

Los adaptógenos en la regulación de la homeostasis energética

Los adaptógenos previenen los aumentos de NO inducidos por el estrés y, de este modo, la producción de ATP sigue siendo eficiente y el rendimiento y la resistencia aumentan. 18 Los mecanismos putativos de generación de ATP se muestran en la Figura 13.

[Imagen de la figura disponible en el artículo original publicado.]

Además de esta posible fuente de generación de ATP estimulada por los adaptógenos, aparentemente existen otros mecanismos de regulación de la homeostasis energética por parte de los adaptógenos. Así, los adaptógenos presumiblemente disminuyen el nivel de AMPc en las células cerebrales al desregular la expresión de los genes implicados en la regulación del AMPc. 23 En consecuencia, los niveles bajos de AMPc disminuyen la actividad global de la proteína quinasa A (PKA). Los efectos de la activación de la PKA varían según el tipo celular; por ejemplo, la PKA estimula las lipasas en los adipocitos, mientras que en los miocitos y los hepatocitos la PKA aumenta la formación de glucosa y su transformación catabólica en piruvato (glucólisis). Esto proporciona energía libre en forma de trifosfato de adenosina (ATP) y dinucleótido de nicotinamida y adenina reducido (NADH), que son importantes en la respuesta al estrés. La regulación de los niveles de AMPc y de la actividad de la PKA es uno de los mecanismos de regulación de la homeostasis energética, en cierto modo un interruptor metabólico entre el catabolismo y el anabolismo. Las transformaciones catabólicas inducidas por el estrés son inducidas por la regulación a la baja del AMPc y la PKA por parte de los adaptógenos. Aparentemente, la PKA participa en el efecto de «ahorro de energía» de los adaptógenos que favorece las vías anabólicas que consumen ATP. El aumento de los niveles intracelulares de ATP y la prevención de la conversión de ATP (en AMPc) se deben a una inhibición de la adenilato ciclasa por parte de los adaptógenos. Un mayor almacenamiento de ATP parece representar una fuente de energía para otras conversiones metabólicas dependientes de ATP. Esto concuerda con el concepto de generación de ATP inducida por los adaptógenos y sus posibles beneficios en las enfermedades asociadas al envejecimiento y la fatiga. 23

Sinergia y antagonismo de varias plantas como base para el descubrimiento de nuevos fármacos con mejor eficacia y seguridad

La tradición Kampo utiliza combinaciones fijas de plantas medicinales en proporciones estandarizadas. La idea de combinar dos o más plantas o sustancias, que serán más potentes que cualquier ingrediente por separado, es muy atractiva por varias razones: los ingredientes pueden tener distintas dianas y mecanismos de acción en los organismos humanos y, por lo tanto, un mejor efecto en combinación; y la combinación puede utilizarse en dosis más bajas y puede ser menos tóxica si algún ingrediente contiene una impureza tóxica. Los ingredientes también pueden actuar de forma sinérgica, lo que aporta nuevos efectos únicos que no es posible obtener con ningún ingrediente por separado. De forma sinérgica significa que la combinación es activa, mientras que los ingredientes por separado son inactivos. 17 , 23 , 25 , 451 La sinergia también puede interpretarse como la generación de una nueva actividad farmacológica, que es específica únicamente de la combinación de dos o más ingredientes. 17 , 23 , 451 , 580 Se trata de un fenómeno fantástico que aún no se comprende del todo; sin embargo, se ha observado en diversas interacciones a distintos niveles de comunicación: intracelular, extracelular, del organismo, social y otros.

Esta comparación concuerda con nuestras observaciones realizadas durante el análisis de los perfiles de microarrays de expresión génica de todo el transcriptoma de células neurogliales aisladas tras la incubación con varios extractos de plantas adaptogénicas, sus combinaciones y compuestos purificados. 17 , 23 , 25 , 451 Se concluyó que este modelo experimental es muy útil para evaluar las interacciones sinérgicas y antagónicas de diversos extractos vegetales, con el objetivo de descubrir una actividad farmacológica inesperada de nuevas combinaciones o de eliminar los efectos adversos de los ingredientes debidos a sus interacciones dentro de las redes moleculares intracelulares. 17 , 25 Un análisis posterior de los efectos aguas abajo de los datos de microarrays de ARNm permite predecir los efectos farmacológicos de las combinaciones fijas. 17 , 25 , 451 Por ejemplo, se descubrió que la combinación fija de Eleutherococcus y Andrographis podría ser útil para el tratamiento de la encefalitis debido a la inhibición sinérgica de la expresión de varios genes de la red molecular implicada en el desarrollo de la encefalitis, mientras que ni el Eleutherococcus ni el Andrographis por separado tienen efecto sobre estos genes. 25 Aunque el análisis de microarrays no proporcionó la prueba definitiva de la eficacia de esta combinación fija en humanos con encefalitis tras su administración oral, sí aportó información sobre sus efectos predecibles (puntuación z > 2) sobre las enfermedades y las funciones biológicas, así como indicios sobre genes putativos y direcciones para la investigación futura y su posible implementación en la práctica.

Este enfoque se aplicó para la evaluación de las interacciones sinérgicas y antagónicas de R. rosea (RR), W. somnifera (WS), E. senticosus (ES), Rhaponticum carthamoides (RC), Bryonia alba (BA) y melatonina (M), con el fin de predecir los posibles perfiles farmacológicos y toxicológicos de sus combinaciones (RR-BA, RR-WS, WS-M, RC-ES-WS). 17 , 25 , 451

Se descubrió que WS en combinación con melatonina desregula de forma sinérgica varios genes implicados en la regulación del glucagón, la principal hormona catabólica que aumenta la concentración de glucosa y grasa en el torrente sanguíneo, lo que sugiere que WS-M podría ser útil para la prevención de la diabetes de tipo 2. 17 Otra interacción sinérgica de WS con RR indujo la desregulación de 20 genes, 10 de los cuales contribuyen a la activación predicha del desarrollo neuronal, lo que sugiere un efecto beneficioso de esta combinación sobre el deterioro asociado a la edad de la memoria y las funciones cognitivas. 17

Estos modelos tienen en cuenta las interacciones dentro de la red biológica, que son importantes si los medicamentos actúan sobre varias dianas de la red o si los mecanismos de retroalimentación homeostática son eficaces. Los modelos de farmacología de sistemas son útiles para describir los mecanismos de acción sinérgicos de combinaciones complejas de plantas medicinales. El término sinergia es apropiado para las interacciones de dos o más ingredientes que conducen a efectos farmacológicos cualitativamente nuevos, por ejemplo, a la expresión de genes que no pueden obtenerse con ningún ingrediente por separado. Por el contrario, el antagonismo se produce como resultado de la interacción de varios ingredientes en una combinación, lo que conduce a la ausencia, la reducción o la prevención de los efectos de cualquier ingrediente individual de esa combinación. 17 , 23 , 25 , 452

DESAFÍOS Y CUESTIONES REGULATORIAS

Terminología

El término adaptógenos, al igual que los términos antioxidantes y vitaminas, aún no se emplea comúnmente para referirse a un grupo farmacológico diferenciado, a pesar de que los términos actividad adaptogénica y adaptógeno han sido adoptados por las autoridades reguladoras de medicamentos y los médicos generales en Europa, Estados Unidos y Asia.

En 2008, la Agencia Europea de Medicamentos publicó el «Documento de reflexión sobre el concepto adaptogénico», que se basó en los 18 artículos de revisión publicados entre 1947 y 2005, que incluían principalmente estudios sobre Eleutherococcus y algunos otros adaptógenos, y que hace referencia a ellos. 581 En esta revisión, el HMPC (autores anónimos) concluyó:

El principio de una acción adaptogénica necesita más aclaraciones y estudios en el ámbito preclínico y clínico. Como tal, el término no se acepta en la terminología farmacológica y clínica que se utiliza habitualmente en la UE. El HMPC es consciente de que se han realizado numerosos estudios preclínicos y clínicos con el fin de demostrar el concepto de adaptógeno. Sin embargo, los datos clínicos presentan una serie de deficiencias, como carencias en la descripción de los criterios de inclusión y exclusión, la descripción de la medicación, el diagnóstico, el diseño del estudio, el análisis, etc. Se ha investigado una amplia gama de afecciones clínicas y en algunos estudios el número de pacientes era muy pequeño. Ninguno de los estudios sería suficiente para fundamentar la eficacia de los preparados de Eleutherococcus en una afección clínica claramente definida, aunque, en conjunto, los datos disponibles son suficientes para justificar más investigación sobre el concepto de adaptógenos. Como el término «adaptógeno» se considera no apropiado para una autorización de comercialización, serían necesarios más estudios clínicos y datos sobre la eficacia en una afección clínica bien definida. El concepto de adaptógenos es suficiente para ser tenido en cuenta en la evaluación de los productos medicinales herbarios tradicionales (por ejemplo, la monografía sobre la raíz de Eleutherococcus). 3

Desde la publicación del «Documento de reflexión sobre el concepto adaptogénico» se ha publicado un enorme número de estudios que enriquecen de forma significativa el conocimiento actual de la farmacología, la eficacia clínica y los mecanismos de acción de los adaptógenos. El término adaptógenos se ha utilizado en numerosas publicaciones indexadas en PubMed que muestran claramente que la afirmación «como tal, el término no se acepta en la terminología farmacológica y clínica que se utiliza habitualmente en la UE» está ahora lejos de la realidad.

Diversos productos medicinales herbarios adaptogénicos, que se dividen formalmente en dos categorías (uso tradicional según la CE, utilizados durante al menos 30 años, incluidos al menos 15 años dentro de la UE; y uso bien establecido, utilizados dentro de la UE durante al menos 10 años, con eficacia reconocida y un nivel de seguridad aceptable), tienen un nivel de seguridad y eficacia comúnmente aceptable en diversas enfermedades. No obstante, es esencial contar con más evidencia procedente de ensayos clínicos a gran escala y bien controlados de productos botánicos uniformes y de alta calidad, así como con sus datos de farmacovigilancia de fase III, para una mayor implementación en la práctica común, al menos para disminuir el riesgo de progresión de la enfermedad y como terapia adyuvante en infecciones y enfermedades crónicas.

En otros informes de evaluación, 1 , 2 el HMPC concluyó que los preparados de tres plantas adaptogénicas pueden utilizarse oficialmente como productos medicinales herbarios tradicionales.

Rhodiola: para el alivio temporal de los síntomas del estrés, como la fatiga y la sensación de debilidad, en Austria, Italia, los Países Bajos, España, Suecia y el Reino Unido. 1 Ginseng 2 y Eleutherococcus 3 : para el alivio de los síntomas de la astenia (pérdida anormal de fuerza y energía), como el cansancio y la debilidad, en Francia, Alemania, Lituania, Polonia, España y Suecia. 2 , 3

Además, varios productos de Eleutherococcus tienen autorización de comercialización en Alemania y Dinamarca como productos medicinales herbarios de uso bien establecido, como tónicos para la vigorización en personas con fatiga y deterioro, para la disminución de la capacidad y la fuerza de concentración, así como frente al cansancio, y en períodos de convalecencia. 3

De forma similar, un gran número de productos de ginseng tienen autorización de comercialización en Austria, Bélgica, Dinamarca, Francia, Alemania, Irlanda, Letonia, Polonia, Portugal y España como productos medicinales herbarios indicados para su uso «como tónico en caso de cansancio y debilidad y disminución de la capacidad mental y física, así como de la concentración», en la «astenia, como la falta de concentración, la fatiga, la debilidad, el cansancio, la falta de vitalidad o en la convalecencia», y en el «agotamiento, la fatiga y la convalecencia; puede probarse en la falta de concentración en personas de mediana edad y mayores cuando se han excluido otras causas de la afección». 2

Consistencia de los resultados de los estudios clínicos

El desafío más importante está relacionado con la evidencia de la eficacia clínica de los adaptógenos para el tratamiento de muchas enfermedades inducidas por el estrés y asociadas al envejecimiento, que debería demostrarse en estudios clínicos a gran escala, aleatorizados, doble ciego, controlados con comparador e imparciales.

Los estudios sobre preparados bien definidos suelen mostrar resultados contradictorios, lo cual es un rasgo común de los preparados herbarios en sí. Aunque numerosos estudios de adaptógenos han sugerido un perfil ventajoso de seguridad y tolerabilidad en comparación con los fármacos convencionales, también reconocemos varias desventajas de los preparados herbarios en sí. Los preparados herbarios, aunque estandarizados según sus constituyentes activos, siguen siendo mezclas muy complejas de muchos compuestos y pueden tener efectos positivos y negativos variables en función de factores que tienen un impacto crucial en la reproducibilidad de la actividad farmacológica (por ejemplo, las condiciones de cultivo, el territorio regional y las diferencias taxonómicas (de género)). Las dificultades de fabricación sitúan a los preparados herbarios en desventaja frente a los fármacos convencionales, que son compuestos únicos que permanecen idénticos y reproducibles de lote a lote durante la producción. Además, distintos preparados herbarios estandarizados de forma diferente de una misma planta medicinal pueden tener respuestas dosis-efecto farmacocinéticas y farmacodinámicas diferentes. Por ejemplo, la dosis máxima activa antifatiga, antidepresiva y antiestresora de la marca SHR-5 de extracto de R. rosea 355 , 356 , 357 , 360 podría ser inactiva para un extracto diferente de R. rosea, a pesar de que ambos productos se extraen de raíces de Rhodiola que tienen composiciones químicas diferentes. 350 , 582 Por último, reconocemos las dificultades de producir productos medicinales herbarios que proporcionen una eficacia reproducible a lo largo del tiempo, y esto representa un serio desafío y una limitación de los productos medicinales herbarios y los complementos alimenticios en general. Sin embargo, a pesar de estas limitaciones, el desarrollo de preparados herbarios para la prevención y el tratamiento de muchas enfermedades es de gran interés y tiene un potencial prometedor para lograr terapias seguras, eficaces y asequibles, con una tolerabilidad superior y una baja incidencia de efectos adversos. Se requiere más evidencia procedente de estudios clínicos debidamente controlados para respaldar las declaraciones de salud y las indicaciones de los preparados herbarios de grado farmacéutico para su uso en el tratamiento de enfermedades.

Modelos de farmacología de redes y biología de sistemas para la evaluación de la actividad pleiotrópica de los adaptógenos

Los adaptógenos son polifacéticos en cuanto a sus efectos farmacológicos.

Los adaptógenos tienen efectos farmacológicamente pleiotrópicos, entre ellos actividad antiestrés/antifatiga, estimulante, tónica, antidepresiva, neuroprotectora, cardioprotectora, hepatoprotectora, gastroprotectora, antioxidante, autoinflamatoria, inmunomoduladora, antitumoral, antiviral, antibacteriana e hipoglucemiante. 1 , 2 , 3 , 4 Esta actividad polivalente se debe a su acción sobre los genes que codifican hormonas, factores de transcripción y otras proteínas reguladoras, que desempeñan un papel clave en la regulación de muchas vías de señalización intracelulares canónicas y redes moleculares, así como en la comunicación extracelular en el sistema neuroendocrino-inmunitario.

La especificidad de la acción farmacológica de las diversas plantas adaptogénicas depende tanto de la composición química de los extractos como de la dosis. La actividad específica de producto (o específica de compuesto) es teóricamente posible de lograr en la dosis o concentración más pequeña, cuando un compuesto interactúa selectivamente con un solo tipo de receptor, lo que puede desencadenar vías de señalización mínimas en una red molecular. Aunque la molécula efectora (ligando) en dosis más altas puede interactuar de forma inespecífica con numerosas moléculas de varias redes, esto puede causar tanto regulaciones a la baja por retroalimentación como interacciones antagónicas de diversas redes moleculares, lo que da lugar a respuestas farmacológicas muy distintas y a efectos tóxicos.

En dosis bajas y normales, los adaptógenos actúan como leves miméticos del estrés, que aumentan el rango homeostático (Figura 1) y dan lugar a una mayor resistencia al estrés. En dosis más altas, pueden suprimir la inflamación y, por lo tanto, prevenir el envejecimiento prematuro y mantener la salud y la vitalidad. Esta es la diferencia «específica» de los adaptógenos, que activan las vías de señalización adaptativas y aumentan la supervivencia y la resiliencia frente al estrés, con respecto a algunos otros compuestos naturales, los llamados PAINS (compuestos de interferencia en todos los ensayos, por sus siglas en inglés), como la toxoflavina, el galato de epigalocatequina, la genisteína y el resveratrol. La quercetina, el β-sitosterol, la rutina y la curcumina no cumplen estos criterios, a pesar de sus efectos pleiotrópicos inespecíficos en numerosos experimentos in vitro. 583

Los adaptógenos estimulan la neurogénesis y presentan actividad neuroprotectora, lo que sugiere sus posibles beneficios en los trastornos neurodegenerativos. Sorprendentemente, desencadenan vías de señalización apoptóticas asociadas a la actividad antitumoral. La regulación tanto de los genes de resistencia al estrés como de los proapoptóticos no es necesariamente una paradoja. Los adaptógenos estimulan mediadores de la respuesta al estrés y factores de transcripción, 17 que pueden orquestar distintos patrones de expresión génica en función de la dosis de los adaptógenos, quizás activando los genes de resistencia al estrés en dosis normales o pequeñas, pero los genes proapoptóticos en dosis altas más allá de cierto umbral. Posiblemente, los adaptógenos regulan distintos genes en distintos tipos celulares, y causan apoptosis en algunas células (por ejemplo, las células cancerosas) mientras promueven la supervivencia en otras (por ejemplo, en las neuronas y las células gliales). Cabe destacar que la inducción de la apoptosis por parte de los adaptógenos puede causar la muerte de células dañadas o anómalas, lo que puede prolongar la esperanza de vida de todo el organismo.

El proceso adaptogénico puede estudiarse muy bien mediante los enfoques de «biología de sistemas» y «farmacología de redes», que tienen el potencial de proporcionar tratamientos basados en plantas para enfermedades complejas, afecciones crónicas y síndromes. Se trata de un sistema notablemente complejo de interacciones sinérgicas de redes moleculares y sistemas de comunicación celular que, literalmente, suman más que la suma de las partes. También requiere una comprensión detallada de los conceptos de enfermedad, como hemos esbozado en este manuscrito, y, en segundo lugar, el uso de modelos farmacológicos adecuados para comprender tales efectos. No puede haber una correlación uno a uno entre el uso como adaptógeno y un modelo específico, y la idoneidad de un modelo debe evaluarse cuidadosamente antes de iniciar los enfoques experimentales. Tales enfoques pueden ayudar a comprender mejor estos sistemas complejos, y este es un desafío clave para el futuro.

Seguridad y farmacocinética de los adaptógenos

La literatura publicada sobre Rhodiola, Eleutherococcus, Withania, ginseng y Schisandra no aporta motivos de preocupación en cuanto a la seguridad, y los preparados herbarios que contienen adaptógenos no son nocivos cuando se preparan y utilizan en las condiciones especificadas. No se han notificado efectos adversos graves en ensayos clínicos, estudios epidemiológicos o informes de farmacovigilancia que puedan correlacionarse claramente con la ingesta de adaptógenos (informes de evaluación de la EMA 2012-2014). 1 , 2 , 3 , 4 Podría sugerirse que una tolerancia tan alta en humanos y una tasa tan baja de efectos adversos podrían deberse a su escasa absorción y baja biodisponibilidad. Sin embargo, los datos disponibles sobre la absorción, la distribución, el metabolismo y la excreción de los constituyentes activos de las plantas adaptogénicas muestran que algunos de ellos tienen una alta biodisponibilidad y se absorben rápidamente y se distribuyen ampliamente en todos los órganos y tejidos implicados en la regulación del sistema neuroendocrino-inmunitario. Otros se metabolizan en metabolitos más activos o afectan de forma significativa a la microbiota intestinal, que desempeña un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis y en el desarrollo de varias enfermedades crónicas, entre ellas el cáncer colorrectal asociado a la colitis, entre otras.

Así, los primeros estudios farmacocinéticos de los adaptógenos 584 , 585 , 586 que administraron por vía intraperitoneal eleuterósido B marcado con ³H (con la radiactividad localizada en la aglicona, 52 Ci/mmol) en ratas demostraron que el eleuterósido B se absorbe rápidamente en la sangre y se distribuye en el hígado, los riñones, las glándulas suprarrenales, el páncreas, el timo, el bazo, el corazón, los testículos, el cerebro y la hipófisis. La medida en que un compuesto se distribuye por todo el cuerpo tiene un gran impacto en su utilidad terapéutica.

La concentración más alta del marcador en la sangre se observó 15 min después de la administración del eleuterósido B marcado con ³H, y esta concentración descendió bruscamente en un plazo de 4 h y se eliminó principalmente a través del sistema renal con la orina. Aproximadamente el 35% del fármaco marcado se eliminó por la orina 2 h después de la administración, el 55% después de 4 h y el 90% después de 48 h. Una pequeña cantidad de radiactividad (2,5%-3%) se eliminó con las heces. La mayor parte del fármaco marcado se acumuló rápidamente en los órganos y tejidos. De hecho, tras solo 15 min, el 88% se absorbió y se retuvo a un nivel alto durante una duración bastante larga. Después de 8 h, hasta el 30% del fármaco administrado seguía retenido en los órganos y tejidos. Esto representa un nivel excepcionalmente alto de incorporación del eleuterósido B marcado en el hígado y los riñones, con su posterior eliminación rápida de estos órganos. Los niveles altos de eleuterósido B marcado en el páncreas probablemente puedan atribuirse a su participación activa en el proceso de digestión y a su síntesis de dos hormonas importantes: la insulina y el glucagón. La acumulación de eleuterósido B en las glándulas suprarrenales durante un máximo de 4 h sugiere su influencia sobre el sistema hipófiso-corticosuprarrenal. En el cerebro se observó un nivel mínimo de incorporación del marcador radiactivo con una reducción insignificante a lo largo del tiempo. El eleuterósido B no atraviesa la barrera hematoencefálica. 584 , 585 , 586 Curiosamente, la biodisponibilidad de los eleuterósidos B y E individuales tras la administración oral de un extracto acuoso de E. senticosus aumentó de forma significativa en comparación con la administración oral de los compuestos por separado. Ambos eleuterósidos se metabolizan y se excretan principalmente por el hígado y el riñón. 587 La absorción de los eleuterósidos 588 y la isofraxidina 589 administrados por vía oral también fue rápida, con la concentración máxima observada a las 0,4 y 0,2 h, respectivamente.

Los compuestos lipófilos como los lignanos se distribuyen bien en los tejidos y órganos, donde su contenido es mayor que en el plasma sanguíneo. 590

La absorción de cualquier posible agente terapéutico es una consideración crítica, especialmente para la administración oral. Se han realizado muchos estudios farmacocinéticos de otros adaptógenos, incluidos ensayos clínicos. 339 , 584 , 585 , 586 , 587 , 588 , 589 , 590 , 591 , 592 , 593 , 594 , 595 , 596 , 597 , 598 , 599 , 600 , 601 , 602 , 603 , 604 , 605 , 606 , 607 , 608 , 609 , 610 , 611 Algunos de estos estudios aportaron evidencia del nivel y la concentración en estado estacionario de compuestos activos en la sangre de sujetos humanos que recibieron la administración oral de los fármacos herbarios en dosis terapéuticas. Estas concentraciones concordaban con las utilizadas en los estudios in vitro. 591 , 598 Por ejemplo, la concentración de andrografólido (el compuesto activo de Andrographis y su combinación con Eleutherococcus) en el plasma sanguíneo de sujetos humanos era de aproximadamente 3,5 µM a las 2 h de la ingesta del fármaco, 591 lo cual es adecuado para presentar un efecto anti-PAF in vitro (EC50, 5 µM). 440 Una comparación de los resultados obtenidos en humanos y ratas mostró que la farmacocinética del andrografólido es similar en ambas especies. Se descubrió que el andrografólido se absorbe rápida y casi totalmente (T1/2abs de unos 25 min) en la sangre (biodisponibilidad = 91%, F = 0,91) tras la administración oral de extracto de Andrographis en una dosis terapéutica (20 mg/kg). Así, en la fase de absorción, la concentración de andrografólido en la sangre no cambia de forma significativa durante las primeras 1,5 h y aumenta hasta un nivel máximo 2 h después de la administración oral. Se une intensamente a las proteínas sanguíneas y se redistribuye entre la sangre y los tejidos en un plazo de 1 a 2 h. La semivida de eliminación está en el rango de 2-7 h. 591 El estudio de distribución tisular del andrografólido reveló la concentración tisular más alta en el riñón, seguido del hígado, el bazo y el cerebro, mientras que se observó una concentración casi idéntica en el corazón y los pulmones. 592

La farmacocinética de tres compuestos activos (tirosol, rodiolósido y rosavina) de los extractos de R. rosea se estudió en roedores 597 , 598 , 599 , 600 , 601 , 602 , 603 y en voluntarios sanos. 597 El salidrósido se absorbió rápidamente en la sangre de las ratas (t max = 1 h; biodisponibilidad: 75%-90%) y se metabolizó a tirosol en un plazo de 2 h tras la administración oral del extracto de R. rosea. La concentración de tirosol alcanzó su valor máximo en un plazo de 1,5-2,0 h y luego disminuyó de forma exponencial hasta el nivel basal en un plazo de 3 h tras la administración oral del extracto. Muchos de los parámetros farmacocinéticos medidos del salidrósido purificado fueron significativamente diferentes cuando se administró el compuesto puro (C max, V dis, AUC, t-1/2, y valores más altos de t max y CI) en lugar del extracto vegetal. La rosavina tenía una biodisponibilidad más baja (20%-26%) y se eliminaba de la sangre en un plazo de 2 h. La farmacocinética de la rosavina en humanos es diferente de la de las ratas. Por ejemplo, tanto el t max (2 h) como la tasa de eliminación fueron más largos en humanos tras la administración oral de comprimidos de Rhodiola en una dosis diaria terapéutica. La concentración máxima y la semivida de eliminación del salidrósido fueron de dos a tres veces superiores a las de la rosavina. La eliminación del salidrósido de la sangre fue 1,8 veces más larga que el tiempo de eliminación de la rosavina. Cabe destacar el efecto beneficioso de R. rosea sobre el rendimiento mental en humanos, que se observó 1 h después de la administración oral y duró más de 3 h. Durante este período, la concentración de salidrósido en la sangre humana era de unos 587 ng/mL después de 1 h y de 483 ng/mL después de 4 h. 597 Se descubrió que, tras la administración intravenosa, el salidrósido se metabolizaba ampliamente a tirosol y luego se distribuía a diversos órganos y se eliminaba con rapidez. Los niveles más altos de p-tirosol se detectaron en el corazón, seguido del bazo, el riñón, el hígado y los pulmones. 603

Cabe señalar que muchos de los parámetros farmacocinéticos medidos del salidrósido purificado fueron significativamente diferentes cuando se administró el compuesto puro (C max, V dis, AUC, t-1/2, y valores más altos de t max y CI) en lugar del extracto vegetal total, 597 lo que indica una interacción con los demás constituyentes del extracto vegetal.

También cabe destacar que la actividad biológica de los preparados de R. rosea no se debe por completo al salidrósido y al tirosol, sino más bien a todo el complejo de sustancias que se extraen de R. rosea. Esto también es cierto para el ginseng, la Schisandra y, presumiblemente, para todos los demás adaptógenos. La farmacocinética de distintos compuestos activos del ginseng se ha estudiado tanto en animales como en humanos. 2 La biodisponibilidad de los ginsenósidos es baja tras la administración oral, pero el comportamiento farmacocinético difiere entre los diversos ginsenósidos. 35 , 611 Los ginsenósidos altamente glucosilados Rb1, Rb2, Rc, Rd, Re, Rg1 y Rg2 tienen poca estabilidad en el tracto gastrointestinal, y se convierten fácilmente en monoglucósidos y ginsenósidos aglicona (por ejemplo, CK, Rh2, Rh1 y F1) por el ácido gástrico o la flora intestinal. 35 , 611 , 612 , 613 , 614 , 615 , 616

Tras la administración oral, las concentraciones sanguíneas de ginsenósidos son altas, pero su tasa de absorción es baja. Tanto el perfil de absorción de los ginsenósidos en la mucosa intestinal como la disponibilidad de los ginsenósidos intactos y de sus metabolitos desde los intestinos son excepcionalmente bajos. 35 , 611 La concentración máxima de ginsenósidos en el plasma se alcanza en un plazo de 2 h, lo que sugiere que se absorben y distribuyen rápidamente en los tejidos. Rg1, Re, Rb1 y Rc llegan al cerebro, pero sus concentraciones disminuyen rápidamente con el tiempo. 35 , 617 Rg1 y Re se distribuyen más fácilmente en el cerebro, y se consideran los principales componentes que afectan directamente a las neuronas del SNC. 617 El nivel plasmático de ginsenósidos indica que los ginsenósidos protopanaxadiol tienen concentraciones más altas y semividas más largas que los ginsenósidos protopanaxatriol. 35 , 617 Tras la biotransformación de los ginsenósidos, la microbiota del intestino produce productos desglucosilados. 358 , 618 , 619 , 620 Las bacterias intestinales aisladas de heces humanas y algunos microorganismos derivados de los alimentos, así como los hongos del suelo alrededor de las raíces de ginseng, convierten los ginsenósidos glucosilados en compuesto K, 612 , 620 , 621 que tiene un gran potencial para la quimioprevención del cáncer. 342 El compuesto K fue el único ginsenósido detectado en el plasma y la orina tras la administración oral de Rb1. 622 Los productos desglucosilados se absorben mejor que los ginsenósidos debido a su mayor capacidad para permear las membranas biológicas. 623

La evaluación de la EMA de la literatura disponible sugiere que los metabolitos de los ginsenósidos contribuyen sustancialmente a los efectos farmacológicos del ginseng. 2 Los metabolitos se distribuyen bien a la mayoría de los tejidos. 593 Se concluyó que los metabolitos de los ginsenósidos producidos por la microbiota intestinal podrían ser biológicamente más activos que sus precursores. 2 Los resultados de estudios recientes 624 , 625 concuerdan con esta conclusión: el preparado de ginseng con un mayor contenido de ginsenósidos raros era más activo en su capacidad de prevenir síntomas del estrés como la fatiga, el deterioro de la memoria, la reducción de la concentración y el déficit de atención relacionados con el trabajo diario en sujetos sanos, 624 así como para potenciar la potenciación a largo plazo en cortes de hipocampo de rata. 625 Un metabolito activo del ginseng puede diferir en su distribución y eliminación de su compuesto de origen, y el compuesto de origen y su metabolito pueden ser bioactivos por mecanismos similares o diferentes. 342

Los resultados de los estudios de interacción entre hierbas y fármacos de diversos adaptógenos son contradictorios. 1 , 2 , 3 , 4 , 598 , 626 , 627 , 628 Se han observado interacciones con algunas isoenzimas del CYP en estudios in vitro solo en concentraciones altas de extractos herbarios que están muy por encima de sus niveles sanguíneos cuando se toman en las dosis terapéuticas estándar y que no se asocian con marcadores activos. 1 , 598 , 626 , 627 , 628 Unos pocos estudios clínicos mal realizados en un número limitado de sujetos sanos (falta de placebo, aleatorización adecuada, procedimiento para el cumplimiento del tratamiento, datos farmacocinéticos, consumo suficientemente controlado de ingredientes alimentarios activos sobre el CYP, etc.) no aportan una evidencia sólida que respalde la relevancia clínica de los efectos de interacción observados in vitro.

En conjunto, la farmacocinética de diversos compuestos de los extractos de plantas adaptogénicas es diferente en función de su estructura química, su lipofilia, su solubilidad en agua, su actividad metabólica, su concentración, así como de la presencia de otros compuestos bioactivos en las muestras analizadas. Los adaptógenos se distribuyen en todos los órganos y tejidos implicados en la regulación del sistema neuroendocrino-inmunitario,

donde desencadenan la expresión de hormonas y de reguladores metabólicos clave de las respuestas de defensa y la homeostasis celular. Esa es una de las explicaciones probables de los efectos pleiotrópicos de los adaptógenos. Por último, algunos adaptógenos interactúan activamente con la microbiota intestinal, lo que da lugar a la prevención de la progresión de las enfermedades inflamatorias crónicas.

CONCLUSIONES GENERALES

El concepto adaptogénico no tiene una larga historia como análogo de los SMT, aunque las plantas adaptogénicas se han utilizado en los SMT como hierbas rejuvenecedoras, tónicos del qi, rasayanas y restauradores durante siglos y son consideradas formalmente «tradicionales» por las autoridades reguladoras de medicamentos en Europa y Estados Unidos. Se sustenta en un enfoque basado en la evidencia y en evaluaciones estadísticas de estudios farmacológicos y clínicos de eficacia y seguridad de productos medicinales herbarios estandarizados, así como de sus mecanismos de acción. La eficacia de las plantas utilizadas en los SMT se ha investigado utilizando teorías y métodos modernos de biología de sistemas y farmacología de redes. En esta revisión resumimos nuestro conocimiento sobre las plantas adaptogénicas comunes utilizadas como preparados médicos oficinales en la URSS/Rusia y en la medicina tradicional china, la medicina ayurvédica y otros SMT y sistemas médicos alternativos, y ofrecimos una justificación moderna de su uso en el tratamiento de trastornos inducidos por el estrés y asociados al envejecimiento. En conjunto, los principios básicos de los SMT concuerdan con los del concepto adaptogénico, que utiliza modelos de biología de sistemas y farmacología de redes para comprender los fundamentos de los SMT, como la «energía vital de la vida»/qi (chino)/prana (indio)/pneuma (griego)/zorutyun (armenio)/od (alemán)/ruah (hebreo) y mana (polinesio), que están relacionados con la adaptabilidad. El equilibrio yin-yang puede interpretarse como «homeostasis», mientras que el «shanghuo» puede interpretarse como un estado de homeostasis amenazada y resistencia disminuida al estrés, que los adaptógenos aumentan.

Los adaptógenos desempeñan papeles clave en la defensa de los organismos frente a los desafíos ambientales, entre ellos las bacterias nocivas, las enfermedades transmitidas por insectos, los rayos ultravioleta excesivos del sol y los desafíos de la contaminación, el exceso de calor y frío, y la hipoxia.

La clave para comprender los adaptógenos es su papel en el establecimiento y el mantenimiento de la homeostasis adaptativa al construir la resistencia natural del cuerpo frente a los estresores, que pueden ser de naturaleza física, química, biológica y psicológica. Los adaptógenos funcionan como vacunas contra el estrés para activar el sistema de defensa del cuerpo y la tasa metabólica, y revierten los efectos físicos negativos del estrés y restauran el equilibrio y la salud del cuerpo.

Si el sistema inmunitario no funciona correctamente al reaccionar de forma exagerada o insuficiente ante los desafíos, los adaptógenos ayudan a restaurar la respuesta inmunitaria adecuada. Si el sistema inmunitario está demasiado activo y desencadena alergias y asma, artritis reumatoide o lupus, los adaptógenos reducen la respuesta del sistema inmunitario y la devuelven a un nivel normal. Si el sistema inmunitario está poco activo, lo que conduce a resfriados frecuentes, bronquitis, infecciones de senos paranasales o de oído, e incluso neumonía, o causa anemia o problemas digestivos como úlceras o diarrea crónica, los adaptógenos pueden ayudar a fortalecer la respuesta inmunitaria y poner así fin al ciclo de enfermedad. Si la química cerebral está desequilibrada, los adaptógenos pueden restaurar el equilibrio, con efectos profundos sobre la función cognitiva, la memoria y el estado de ánimo.

El poder de los adaptógenos va mucho más allá del sistema inmunitario.

Los adaptógenos pueden corregir los desequilibrios en los ciclos de división celular que hacen que las células se dividan de forma incontrolada, lo que acaba causando cáncer. Los adaptógenos tienen el potencial de prevenir o posponer las enfermedades crónicas asociadas al envejecimiento, en reconocimiento de su asombrosa capacidad para arreglar lo que está mal, potenciar lo que está bien, mantener el cuerpo en equilibrio y evitar que las funciones del cuerpo se deterioren. Los efectos adaptogénicos como los observados en el ginseng, la Rhodiola, el Eleutherococcus, la Withania y la Schisandra se han validado científicamente como eficaces frente a la inflamación crónica, la aterosclerosis, el deterioro cognitivo neurodegenerativo (por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia), los trastornos metabólicos, la diabetes, el cáncer y muchas otras enfermedades asociadas al envejecimiento.

En conjunto, en esta revisión, por primera vez comparamos y analizamos los principios básicos, los conceptos y los usos comunes de las plantas adaptogénicas mediante un enfoque comparativo e intercultural. Demostramos que el concepto de adaptógenos proporciona una justificación científica para las plantas adaptogénicas utilizadas tradicionalmente en las enfermedades inducidas por el estrés y asociadas al envejecimiento. En conclusión, los principios básicos de los SMT concuerdan con los del concepto adaptogénico, que utiliza modelos de biología de sistemas y farmacología de redes para comprender los fundamentos de los SMT.

CONFLICTO DE INTERESES

Alexander G. Panossian trabaja por cuenta propia para la empresa de investigación y desarrollo Phytomed AB. Tiene un acuerdo de contratista independiente con Europharma USA Inc. No tiene acciones ni interés financiero en ninguna empresa farmacéutica. Todos los demás autores declaran no tener conflicto de intereses.

CONTRIBUCIONES DE LOS AUTORES

Alexander G. Panossian inició este proyecto, planificó y redactó el primer y el último borrador del manuscrito. Todos los demás autores añadieron partes específicas, revisaron y editaron de forma crítica los borradores, y aprobaron la versión final del manuscrito.

Referencias