La dose qui vous entraîne est plus petite que vous ne le croyez

Résumé

Les adaptogènes constituent une catégorie de produits médicinaux et nutritionnels à base de plantes qui favorisent l'adaptabilité, la résilience et la survie des organismes vivants en situation de stress. L'objectif de cette revue était de synthétiser les connaissances croissantes sur les plantes adaptogènes couramment utilisées dans divers systèmes médicaux traditionnels (SMT) et en médecine conventionnelle, et de fournir un fondement moderne à leur usage dans le traitement des troubles induits par le stress et liés au vieillissement. Les adaptogènes ont des effets pharmacologiquement pléiotropes sur le système neuroendocrinien-immunitaire, ce qui explique leur usage traditionnel pour le traitement d'un large éventail d'affections. Ils présentent une réponse dose-effet biphasique: à faible dose, ils fonctionnent comme de légers stress-mimétiques, qui activent les voies de signalisation de la réponse adaptative au stress permettant de faire face à un stress sévère. Cela concorde avec leur usage traditionnel pour prévenir le vieillissement prématuré et maintenir une bonne santé et une bonne vitalité. Cependant, le potentiel des adaptogènes reste peu exploré. Le traitement du stress et des maladies liées au vieillissement exige de nouvelles approches. Certaines combinaisons de plantes adaptogènes procurent des effets uniques du fait de leurs interactions synergiques dans les organismes, qu'aucun ingrédient ne peut produire à lui seul. Les progrès futurs dans ce domaine doivent se concentrer sur la découverte de nouvelles combinaisons d'adaptogènes fondées sur les concepts médicaux traditionnels. Des approches robustes et rigoureuses, dont la pharmacologie des réseaux et la pharmacologie des systèmes, pourraient aider à analyser les effets synergiques potentiels et, plus largement, les usages futurs des adaptogènes. En conclusion, l'évolution du concept d'adaptogène a ramené aux fondements des SMT et à un nouveau niveau de compréhension de l'approche holistique. Elle fournit un fondement à leur usage dans les maladies induites par le stress et liées au vieillissement.

INTRODUCTION

De nombreuses revues systématiques, méta-analyses d'études précliniques et cliniques, et rapports d'évaluation exhaustifs 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 sur l'efficacité et l'innocuité des plantes adaptogènes ont été publiés au cours des dernières décennies. L'objectif de cette revue est de synthétiser nos connaissances sur le concept commun relatif aux plantes adaptogènes utilisées comme préparations médicales officinales en URSS/Russie et en médecine traditionnelle chinoise (MTC), en Ayurveda, en Kampo et dans d'autres systèmes médicaux traditionnels (SMT) et systèmes médicaux alternatifs, et d'analyser la manière dont ces préparations ont été étudiées scientifiquement. Cela fournit une base pour évaluer l'usage des adaptogènes dans le traitement des troubles induits par le stress et liés au vieillissement.

Les adaptogènes doivent être inoffensifs et causer un minimum de perturbations dans les fonctions physiologiques d'un organisme, et avoir des actions non spécifiques, c'est-à-dire augmenter la résistance aux influences néfastes d'un large éventail de facteurs de nature physique, chimique et biologique. De plus, ils possèdent généralement des actions normalisantes, quel que soit le sens des changements pathologiques précédents.

Évolution du concept d'adaptogène: des postulats aux énoncés fondés sur des preuves

Le terme adaptogènes est aujourd'hui largement utilisé en médecine alternative et complémentaire, ainsi qu'en pharmacognosie, en phytomédecine et en recherche en phytothérapie. 5 Il a été introduit dans le lexique scientifique au milieu du XXe siècle en Union soviétique dans le but de caractériser les mécanismes physiologiques d'action de composés et de certaines plantes médicinales qui augmentaient vraisemblablement la résilience non spécifique des organismes face aux agressions néfastes. La définition des adaptogènes est continuellement actualisée (Tableau 1), en intégrant le corpus croissant de preuves scientifiques liées à la compréhension de leurs mécanismes d'action pharmacologiques et moléculaires.

Les adaptogènes sont des substances médicinales provoquant l'«état de résistance non spécifiquement accrue» de l'organisme. 6 , 7

Seules les préparations qui répondent aux exigences suivantes peuvent être incluses dans le groupe des adaptogènes: (a) Un adaptogène doit être inoffensif et causer un minimum de perturbations dans les fonctions physiologiques d'un organisme; (b) L'action d'un adaptogène doit être non spécifique, c'est-à-dire qu'elle doit augmenter la résistance aux influences néfastes d'un large éventail de facteurs de nature physique, chimique et biologique; (c) Un adaptogène peut posséder une action normalisante, quel que soit le sens des changements pathologiques précédents. 8

Les adaptogènes sont des composés non toxiques dotés de mécanismes d'action polyvalents et d'effets pharmacologiques liés à l'adaptabilité et à la survie. 9

Les adaptogènes sont des substances qui provoquent dans un organisme un état de résistance non spécifiquement accrue, leur permettant de contrer les signaux des facteurs de stress et de s'adapter à une contrainte exceptionnelle. 10

Les adaptogènes sont des régulateurs métaboliques qui augmentent la capacité d'un organisme à s'adapter aux facteurs environnementaux et à éviter les dommages causés par ces facteurs. 11

Les adaptogènes végétaux sont des agents qui réduisent les effets néfastes de divers facteurs de stress grâce à la réduction de la réactivité du système de défense de l'hôte. Ils adaptent l'organisme au stress et ont un effet curatif dans les troubles induits par le stress. 12

Les substances adaptogènes ont la capacité de normaliser les fonctions de l'organisme et de renforcer les systèmes compromis par le stress. Elles ont un effet protecteur sur la santé contre une grande variété d'agressions environnementales et d'états émotionnels. 13

Les adaptogènes constituent un groupe pharmacothérapeutique de préparations à base de plantes utilisées pour: augmenter l'attention et l'endurance en cas de fatigue et prévenir/atténuer/réduire les altérations et troubles induits par le stress liés aux systèmes neuroendocrinien et immunitaire. 14

Les adaptogènes botaniques sont des extraits végétaux, ou des constituants spécifiques d'extraits végétaux, qui ont pour fonction d'augmenter la survie chez les animaux et les humains en stimulant leur adaptabilité au stress par l'induction de réponses adaptatives. 15

Les adaptogènes sont des modificateurs de la réponse au stress qui augmentent la résistance non spécifique d'un organisme au stress en accroissant sa capacité à s'adapter et à survivre. 16

Les adaptogènes botaniques sont des régulateurs métaboliques qui augmentent la survie en accroissant l'adaptabilité en situation de stress. 16

Les adaptogènes sont des composés naturels ou des extraits végétaux qui augmentent l'adaptabilité et la survie des organismes vivants face au stress. 17

Adaptogène: l'une quelconque des diverses substances naturelles utilisées en phytothérapie pour normaliser et réguler les systèmes du corps. https:// www.dictionary.com/browse/adaptogen

Fait important, le terme adaptogène est lié à un processus physiologique, l'adaptation aux agressions environnementales, qui est un processus à plusieurs étapes comprenant divers mécanismes d'interactions extracellulaires et intracellulaires. La définition renouvelée des adaptogènes 16 , 17 est étayée par les résultats d'études récentes sur les mécanismes moléculaires d'action des adaptogènes dans divers systèmes de régulation, du niveau cellulaire au niveau de l'organisme entier. 11 , 16 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28 , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38 , 39 , 40 , 41 , 42 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 , 49 , 50 , 51 , 52 , 53 , 54 , 55 , 56 , 57 , 58 , 59 , 60 , 61 , 62 , 63 À l'instar des antioxydants et des vitamines, les adaptogènes constituent une catégorie de produits nutritionnels et médicinaux à base de plantes essentiels à une bonne santé, à l'adaptabilité, à la résilience, à la survie et à un vieillissement en bonne santé. Quelle que soit la nature du stimulus (facteur de stress), un adaptogène augmente l'adaptabilité, la résilience et la survie en activant les voies de signalisation adaptatives des systèmes de défense cellulaires et de l'organisme (système de stress, par exemple le complexe neuroendocrinien-immunitaire). De plus, les adaptogènes déclenchent la production d'hormones (cortisol, hormone de libération de la corticotropine [CRH] et hormones de libération des gonadotrophines, urocortine, neuropeptide Y), qui jouent des rôles clés dans la régulation métabolique et l'homéostasie. Par ailleurs, des mécanismes d'action multicibles et un large éventail d'effets pharmacologiques indiquent leur activité pharmacologique non spécifique.

Par conséquent, les adaptogènes sont très probablement efficaces pour la prévention et le traitement des troubles induits par le stress et d'apparition à l'âge adulte tels que la fatigue chronique, les troubles de la mémoire, la dépression, l'anxiété, les troubles du sommeil, le diabète, les maladies cardiaques et l'hypertension artérielle, l'inflammation chronique et les maladies auto-immunes, le rhume et la grippe, les infections, les maladies de la peau, les maladies du foie et le cancer. Cela peut être obtenu grâce à leur capacité à activer le système de défense inné, à augmenter la résistance au stress, à adapter les organismes au stress, à accroître la récupération des dommages induits par le stress, à fournir de l'énergie pour lutter contre la fatigue et à réduire le déclin du système neuroendocrinien-immunitaire associé au vieillissement. Le Tableau 2 fournit un résumé des caractéristiques générales des adaptogènes, qui constituent une catégorie de produits nutritionnels et médicinaux à base de plantes.

Définition: Les adaptogènes sont des composés naturels ou des extraits végétaux qui augmentent l'adaptabilité, la résilience et la survie des organismes face au stress.

Classe chimique: Diverse, principalement des triterpènes tétracycliques, des glycosides de phénéthyle et de phénylpropanoïdes, des stilbènes, des lignanes, etc.

Activité pharmacologique/allégations de santé: adaptogène

Mécanisme d'action: Effets multicibles sur le système neuroendocrinien-immunitaire, notamment:

(i) Le déclenchement de voies de signalisation adaptatives intracellulaires et extracellulaires qui favorisent la survie cellulaire et la résilience de l'organisme en situation de stress

(ii) La régulation du métabolisme et de l'homéostasie par des effets sur l'expression des hormones du stress (hormones de libération de la corticotropine et des gonadotrophines, urocortine, cortisol, neuropeptide Y, protéines de choc thermique Hsp70) et de leurs récepteurs.

Indications d'utilisation: Fatigue induite par le stress, troubles mentaux et comportementaux, maladies associées au vieillissement.

CONTEXTE DU CONCEPT D'ADAPTOGÈNE

Origine du concept d'adaptogène et usage en médecine officinale de l'URSS

Le terme adaptogène a été introduit en 1958 par le toxicologue soviétique Lazarev, qui l'a appliqué au stimulant synthétique dibazol (2-phényl-imidazol) en supposant que les adaptogènes augmentent la résistance non spécifique des organismes en conditions de stress, se traduisant par une endurance, une résistance et une performance accrues. 6 Cette hypothèse reposait sur les résultats d'études intensives de Schisandra chinensis en URSS pendant la Seconde Guerre mondiale, 64 , 65 , 66 dans le but de trouver une alternative aux stimulants utilisés par les armées allemande et britannique pour augmenter l'attention et l'endurance des pilotes. 67 L'objectif était aussi d'approvisionner les Forces armées soviétiques et l'industrie militaire (soldats, pilotes, marins et civils engagés dans la production d'armes et de matériel de guerre) en stimulants naturels facilement disponibles, vraisemblablement des extraits de baie ou de graines de S. chinensis. 68

L'intérêt pour S. chinensis (connu sous le nom de limonnik en russe) est né des recherches ethnopharmacologiques de Komarov (1895) et Arsenyev (1903-1907) en Sibérie extrême-orientale et en Mandchourie septentrionale. Il a été établi que les baies et les graines étaient utilisées par les chasseurs nanaïs (autochtones de Sibérie extrême-orientale et de Mandchourie chinoise, également appelés Goldis ou Samagir) comme tonique pour réduire la soif, la faim et l'épuisement, et pour améliorer la vision nocturne. 69 Les premières études sur les effets stimulants et toniques de S. chinensis ont été publiées dans des revues militaires de l'époque de la Seconde Guerre mondiale. 64 , 65 , 66 Au cours des années 1960 et 1970, d'autres scientifiques soviétiques ont étendu la recherche sur les adaptogènes aux plantes médicinales «rajeunissantes et revigorantes» traditionnellement utilisées en Chine, en Corée, au Japon, en Sibérie et dans l'extrême-orient de l'URSS pour diverses affections pathologiques, dont des maladies et leurs symptômes tels que l'hypodynamie, l'asthénie, l'essoufflement, les palpitations, l'insomnie, les hémorragies, l'impuissance et le diabète. 70 , 71 , 72

Les auteurs ont criblé de nombreuses plantes en supposant que «les adaptogènes doivent être sûrs et normaliser les fonctions de l'organisme quelle que soit la nature des facteurs de stress» et, en 1967, certaines ont été intégrées à la pratique médicale officielle en URSS comme produits médicinaux stimulant le système nerveux central (SNC) et comme toniques pour lutter contre la fatigue et la faiblesse générale pendant la convalescence des maladies infectieuses, de la chimiothérapie et des troubles psychiatriques, après une chirurgie, un empoisonnement, une crise cardiaque, une ischémie, une chimiothérapie et des troubles psychiatriques (Tableau 3). L'extrait de Rhodiola rosea (Rhodiolae roseae rhizomatum et radicum extractum liquidum) est un exemple de produit médicinal adaptogène utilisé depuis 1975 en médecine officinale en URSS/Russie. Il est indiqué en cas de «diminution des capacités mentales et physiques telles que la faiblesse, l'épuisement, la fatigue et la perte de concentration, ainsi que pendant la convalescence». L'ampleur de la recherche sur les adaptogènes menée en URSS était énorme, avec plus de 1000 études pharmacologiques et cliniques publiées en Russie jusqu'en 1982.

Huile de graines en capsules VFS 42-3423-99

Pharmacopée d'État de la Fédération de Russie, 2018. http://femb.ru/femb/pharmacopea.php (Date de consultation: 15 mars 2020). Pharmacopée d'État de la Fédération de Russie, 2018. http://femb.ru/femb/pharmacopea.php (Date de consultation: 15 mars 2020).

Les extraits ou composés les plus courants isolés du ginseng de Sibérie (Eleutherococcus senticosus), du schisandra (S. chinensis), du ginseng (Panax ginseng) et de la racine d'or (R. rosea) ont été étudiés. Toutes les plantes adaptogènes et les préparations qui en sont issues ont été testées cliniquement et approuvées avant leur intégration à la pratique médicale officielle. La liste des véritables plantes adaptogènes cliniquement approuvées, avec les monographies de pharmacopée correspondantes, est présentée dans le Tableau 3.

Indépendamment de l'indication formelle d'usage en médecine officinale comme toniques, les adaptogènes étaient largement utilisés en:

médecine sportive pour favoriser une récupération plus rapide après un exercice intense et un surmenage, médecine du travail pour la protection contre les facteurs environnementaux négatifs, et médecine gériatrique dans le but de promouvoir la santé en prévenant et en traitant les maladies et incapacités chez les personnes âgées.

Ces domaines d'usage pratique des adaptogènes revêtaient une importance socio-économique en URSS, une superpuissance où les grandes réalisations dans l'espace, la puissance militaire et le sport ont fait l'objet de fierté et d'une attention particulière. En effet, les adaptogènes ont été utilisés en médecine spatiale par les cosmonautes soviétiques lors de longues missions sur la station MIR, 73 , 74 ainsi que par les marins à bord des navires, sur les sous-marins lors de longues expéditions arctiques, antarctiques ou tropicales, et par les pilotes et les sportifs dans de multiples conditions de stress telles que l'hypoxie, l'irradiation, le froid et la surcharge physique et mentale. De plus, les adaptogènes appelés «pilules magiques du Kremlin» et «élixir de jeunesse», qui augmentent la force, la résistance et la longévité, étaient populaires parmi les dirigeants âgés de l'élite du Parti communiste de l'URSS, qui a gouverné le pays pendant de nombreuses années.

En conclusion, le concept d'adaptogène peut être retracé jusqu'à ses premières définitions fournies par les scientifiques soviétiques Lazarev et Brekhman, et jusqu'à l'introduction de produits médicinaux à base de plantes comme médicaments officiels et dans la pharmacopée d'État de l'URSS.

Contexte ethnopharmacologique

Les points clés du concept d'adaptogène définis par Brekhman et Dardymov en 1969 concordent avec les principes fondamentaux des SMT de Chine, de Corée, du Japon, d'Inde (Ayurveda) et d'Asie centrale (Yunani).

Par exemple, une hypothèse est que certains adaptogènes utilisés en MTC, en Kampo et en médecine ayurvédique (par exemple le ginseng, l'ashwagandha, l'andrographis, la bryone) doivent avoir des effets normalisants, quelle que soit la nature de la maladie. Les herboristes qualifient les adaptogènes de reconstituants, de toniques du qi, de rasayanas ou de plantes rajeunissantes. Les plantes toniques sont classées parmi les remèdes à base de plantes les plus élevés et les plus recherchés dans de nombreux systèmes de guérison traditionnels tels que la MTC et l'Ayurveda. Ces deux systèmes traditionnels reposent sur des approches holistiques du patient et du traitement, suggérant que le patient est un individu et non une maladie. La médecine holistique s'efforce de considérer la personne dans son ensemble, suggérant qu'on ne peut atteindre une santé optimale que par un traitement complexe de tous les déséquilibres (physiques, émotionnels ou spirituels) induits par les facteurs environnementaux. Par conséquent, la thérapie multicible par préparations à base de plantes exerce des actions polyvalentes sur divers médiateurs, effecteurs et systèmes de régulation, ce qui en fait vraisemblablement l'approche la plus efficace pour le traitement des maladies complexes.

Les deux SMT ont une notion similaire d'«énergie vitale» activant le corps et l'esprit: le qi en MTC et le prana en Ayurveda. Des notions similaires existent dans diverses cultures, dont le pneuma grec, le zorutyun arménien, le mana polynésien, l'od allemand et le ruah hébreu. Le prana est aussi appelé force vitale, énergie subtile ou bioplasmique. Ci-dessous figurent de brèves descriptions des racines ethnopharmacologiques du concept d'adaptogène.

Médecines traditionnelles chinoise, coréenne et japonaise

La MTC est vieille d'environ 5000 ans, si bien que des milliards de personnes en Chine (la plus grande population du monde avec environ 1,4 milliard) ont été traitées avec ces médecines à base de plantes pendant des siècles.

Le cœur du concept de la MTC est la théorie du yin-yang, constituée de deux forces naturelles, complémentaires et contradictoires de polarité opposée qui interagissent pour former un système dynamique dans lequel le tout est dual et meilleur/supérieur à la somme des parties. Selon cette philosophie, tout possède à la fois des caractéristiques yin et yang (par exemple, l'ombre ne peut exister sans lumière), qui sont en équilibre dynamique; le yin est négatif/passif/sombre/féminin/eau, tandis que le yang est positif/actif/lumineux/masculin/feu. Bien que le yin soit plus fort, ils sont toujours en équilibre.

On peut trouver de nombreux exemples pertinents de l'équilibre yin-yang lorsque ce concept est appliqué à la régulation de l'homéostasie cellulaire et de l'organisme 75 (par exemple, l'adénosine monophosphate cyclique [AMPc] et la guanosine monophosphate cyclique [GMPc], la prostacycline et le thromboxane, les systèmes nerveux sympathique et parasympathique, la testostérone, le cortisol). Par exemple, le rapport testostérone/cortisol est associé à des symptômes de troubles liés au stress tels que la fatigue, la diminution de la performance et une récupération altérée du syndrome de surentraînement en médecine sportive. 76 Les principaux symptômes et signes du surentraînement ont été classés 77 comme suit:

physiologiques (fatigue chronique, diminution de la performance et de la force musculaire, courbatures, temps de récupération prolongé, augmentation de la consommation d'oxygène lors des charges physiques, perte d'appétit et diminution de la masse grasse). psychologiques (difficulté à se concentrer, instabilité émotionnelle caractérisée par de l'agitation et de l'excitation suivies d'apathie et de dépression), immunologiques (immunosuppression caractérisée par une diminution des immunoglobulines sanguines et du nombre de lymphocytes, une diminution du chimiotactisme des neutrophiles, une susceptibilité accrue aux infections), biochimiques (diminution de la testostérone libre et augmentation des taux de cortisol, élévation du lactate et réduction des taux d'hémoglobine dans le sang).

Tous ces symptômes de surentraînement chez des sujets sains en situation de stress, ainsi que leur état de santé global, concordent avec un état de santé médiocre 78 connu en MTC sous le nom de «shanghuo» ou «re-qi» (fièvre supérieure, feu pathologique, chaleur interne ou énergie excessive associée au métabolisme énergétique), qui se caractérise par un déclin général de la santé, une coupure d'énergie, une faiblesse, des fonctions physiologiques et une adaptabilité altérées (vraisemblablement Xie-Huo en MTC), conduisant à l'apparition et à la progression des maladies. 79

En d'autres termes, le «shanghuo» 79 est un état de résistance diminuée (ou de susceptibilité accrue) conduisant au stress et à la progression des maladies. Cela est similaire à une inflammation de bas grade, 80 qui produit et implique des systèmes de l'organisme entier tels que le système neuroendocrinien-immunitaire (système de stress), le système cardiovasculaire et d'autres systèmes.

Selon la MTC, l'apparition de la maladie est due à des causes à la fois externes (vent, froid, chaleur, humidité, sécheresse, feu) et internes: une activité émotionnelle excessive induit le déséquilibre yin-yang des sept émotions suivantes: joie, colère, anxiété, concentration, chagrin, peur et effroi. Les bactéries, les virus et les substances chimiques ne sont pas considérés comme des causes. La plupart des personnes dont la santé n'est pas affectée par des facteurs externes, mais chez qui une activité émotionnelle excessive provoque un grave déséquilibre yin-yang, connaissent un blocage du qi et une altération de la fonction des organes vitaux. Selon la théorie de la MTC, le «shanghuo» causé par le stress émotionnel peut induire l'insomnie, la dépression, augmenter la susceptibilité aux maladies infectieuses et favoriser les maladies cardiovasculaires et la progression tumorale. Il n'est donc pas surprenant que l'idée de prévenir et de traiter les troubles induits par le stress causés par un déséquilibre yin-yang par un traitement prophylactique à base de plantes médicinales remonte à des siècles (par exemple Weibing en Chine, Mibyeong en Corée, 81 et Mibyou au Japon). 82 Par la suite, les concepts sous-tendant le traitement préventif de la sous-santé par les adaptogènes (vraisemblablement «fu zheng» en MTC pour renforcer la résistance du corps ou renforcer le qi vital) ont été mis en œuvre en URSS sous les noms de Médecine de la forme (Medical Fitness), Farmacosanacia et Valéologie. 83

Selon la MTC, le traitement des maladies doit rectifier l'harmonie et restaurer le qi et l'équilibre yin-yang. Ce sont la qualité, la quantité et l'équilibre du qi qui déterminent l'état de santé et la durée de vie. L'alimentation et l'air affectent la santé; par conséquent, le régime alimentaire et les exercices respiratoires sont d'une importance primordiale. Selon le Classique de la matière médicale du Divin Laboureur, la plus ancienne monographie existante de la MTC préparée il y a 4000 ans, le P. ginseng tonifie le qi primordial et le qi de tous les organes, en particulier ceux des poumons et de la rate. Il a donc été indiqué en cas de déficience du qi chez des patients présentant une respiration superficielle, un essoufflement, une froideur des membres, une transpiration abondante ou une faiblesse, et a été utilisé pour réduire les symptômes du stress et de l'inflammation et retarder le vieillissement. 84

Les plantes médicinales sont envisagées pour le traitement des maladies et la récupération de l'énergie vitale, dont on pense qu'elle se dissipe progressivement au cours de la vie. Il est donc important de la conserver au moyen du régime alimentaire, du kung-fu, des exercices respiratoires et des médecines à base de plantes. Par exemple, la fatigue est due à une déficience du qi, et le P. ginseng (plante tonique) active le qi et a donc des effets nourrissants en cas de fatigue. 47 , 85 , 86 , 87 , 88

En MTC, toutes les plantes médicinales connues sont divisées en trois catégories: inférieures, moyennes et supérieures. Les formes de médecine les plus élevées et vénérées en Chine sont les plantes supérieures (plantes toniques), qui aident tout à guérir et nourrissent la vie elle-même. On pense que les plantes supérieures possèdent des propriétés reconstituantes et elles sont utilisées comme toniques généraux pour le traitement des maladies et en convalescence. La plante médicinale à action large la plus connue en MTC est le ginseng. 89 , 90

L'activité pharmacologique du ginseng a été décrite pour la première fois au Ier siècle par un auteur inconnu. Selon ses écrits, le ginseng améliore l'activité mentale et l'acuité visuelle, dissipe les facteurs pathogènes, accroît la longévité par une prise à long terme et tonifie cinq organes vitaux du corps (rate, poumon, cœur, rein et foie). Selon d'autres considérations anciennes rédigées par Hongjing Tao (456-536 apr. J.-C.), le ginseng peut être utilisé pour améliorer la fonction cognitive, améliorer la circulation sanguine, soulager la soif et les sensations de plénitude, et guérir la froideur interne, les douleurs à la poitrine ou à l'abdomen, les vomissements et la diarrhée. Ces effets bénéfiques du ginseng, entre autres, ont aussi été décrits dans d'autres ouvrages médicaux plus complets et exhaustifs, notamment le traitement de la faiblesse générale et de la fatigue.

Le «Kampo» (médecine académique traditionnelle japonaise) s'est développé sur les îles japonaises à partir d'environ 500 apr. J.-C. sur la base de la médecine chinoise ancienne (MCA), le système ancêtre commun du Kampo japonais, de la médecine coréenne (MC) et de la médecine traditionnelle chinoise (MTC). Des développements indépendants ultérieurs et l'influence européenne au XVIe siècle ont entraîné une évolution culturelle divergente établissant le Kampo comme un SMT indépendant distinct des autres systèmes. Au cours des derniers siècles, des différences philosophiques fondamentales se sont développées. 91 Le Kampo repose principalement sur la collecte systématique d'histoires de cas, une connaissance empirique de l'effet des préparations de Kampo. Comme le Kampo est réglementé par le gouvernement japonais, les prescriptions de Kampo (en tant que produits pharmaceutiques finis) sont incluses dans la Pharmacopée japonaise (JP) et couvertes par l'assurance maladie nationale. Chaque formule de Kampo est indiquée pour des individus présentant les mêmes «schémas de symptômes» (sho), sur la base de l'état pathologique d'un individu. 91

Une classe particulière de prescriptions de Kampo présentant une forte similitude avec le concept d'adaptogène est celle des «préparations de soutien» ou Hozai. Le terme hozai est utilisé pour décrire les préparations qui sont appliquées pour arrêter ou inverser partiellement les symptômes de faiblesse physique et de maladies dégénératives. Les Hozai peuvent être utilisés dans les cas d'affections typiquement gériatriques, mais aussi dans tout autre cas de déclin physique. 92 , 93

L'explication traditionnellement admise de l'activité des médecines de Kampo, y compris les Hozai, a été résumée au XVIIIe siècle apr. J.-C. par le philosophe Yoshimasu Todo (1702-1773), qui affirmait que les effets curatifs et toxiques sont deux phases d'un même processus; puisque les maladies sont déclenchées par un empoisonnement incontrôlé, le patient doit être guéri par un empoisonnement positif et éprouvant. Cet empoisonnement contrôlé amorce une réaction de régénération qui élimine la toxicité du corps, rétablissant ainsi la santé du patient. 94 Dans ce contexte, les hozai et les adaptogènes sont similaires puisque les adaptogènes sont des eustresseurs (c'est-à-dire de bons facteurs de stress) agissant comme de légers stress-mimétiques ou des vaccins-stress qui induisent une réponse protectrice contre le stress, 12 , 14 , 27 , 60 , 95 ce qui concorde avec les fondements de la médecine de Kampo. 91 La relation entre les deux concepts est illustrée par la racine de P. ginseng, l'un des adaptogènes classiques de l'URSS. 8 C'est un composant essentiel de la plupart des préparations Hozai (Tableau 4). 96 Les deux principales prescriptions de la catégorie hozai sont le Juzentaihoto 97 et le Hochuekkito 98 (Tableau 4).

https://kampo.ca/herbs-formulas/formulas/juzentaihoto/ https://kampo.ca/herbs-formulas/formulas/hochuekkito/ Ginseng Radix: 3 Ginseng Radix: 4 Astragali Radix: 3 Astragali Radix: 4 Glycyrrhizae Radix: 1,5 Glycyrrhizae Radix: 1,5 Angelicae sinensis Radix: 3 Angelicae sinensis Radix: 3 Atractylodis macrocephalae Rhizoma: 3 Atractylodis macrocephalae Rhizoma: 4 Paeoniae Radix: 3 Bupleuri Radix: 2 Cinnamomi Cortex: 3 Jujubae Fructus: 2 Ligusticum Rhizoma: 3 Zingiberis Rhizoma: 0,5 Sclerotium Poriae Cocos: 3 Cimicifugae Rhizoma: 1 Rehmanniae Radix preparata: 3 Citri reticulatae Pericarpium: 2

La dose journalière correspondante est de 7,5 g d'extraits secs dans des produits pharmaceutiques finis représentatifs (JP: la Pharmacopée japonaise). Les deux formulations sont considérées comme efficaces par les autorités réglementaires japonaises et sont disponibles comme produits pharmaceutiques finis de qualité égale aux médicaments traditionnels à base de plantes enregistrés dans l'UE, sous couverture de l'assurance maladie nationale japonaise.

La dose journalière correspondante est de 7,5 g d'extraits secs dans des produits pharmaceutiques finis représentatifs (JP: la Pharmacopée japonaise). Les deux formulations sont considérées comme efficaces par les autorités réglementaires japonaises et sont disponibles comme produits pharmaceutiques finis de qualité égale aux médicaments traditionnels à base de plantes enregistrés dans l'UE, sous couverture de l'assurance maladie nationale japonaise.

Les deux formulations sont principalement utilisées dans les cas d'affections gériatriques et de déclin physique. 93 Le Juzentaihoto est aussi utilisé pour les escarres, le mal des rayons, la polyarthrite rhumatoïde, le traitement de soutien dans le cancer, et pour réduire les effets indésirables du traitement chirurgical et de la chimiothérapie. Les indications données par l'assurance maladie nationale japonaise pour le Hochuekkito concernent la vigueur générale, l'anorexie, la myasthénie grave, la gastrite chronique et la dermatite atopique. 99 , 100

Les indications occidentales, pour lesquelles les hozai sont le plus souvent utilisés au Japon, concernent la cachexie, 101 , 102 une perte de masse musculaire squelettique qui diffère de la perte de poids due à la malnutrition, à l'anorexie mentale, à l'anorexie due à la dépression ou à la sarcopénie (perte musculaire liée au vieillissement).

En conclusion, le shanghuo, un état de résistance diminuée au stress, peut être traité avec ce que la littérature soviétique/russe a la première qualifié de plantes adaptogènes. Celles-ci augmentent la résistance non spécifique au stress; l'équilibre yin-yang, synonyme d'homéostasie (voir la section suivante de ce chapitre); et l'énergie vitale ou qi, qui a un sens similaire à l'adaptabilité ou à un état de résistance non spécifique. Le concept de hozai est très similaire au concept d'adaptogène, en particulier dans le contexte de leurs modes d'action en tant qu'eustresseurs (c'est-à-dire de bons facteurs de stress) et en tant que légers stress-mimétiques ou vaccins-stress qui induisent une réponse protectrice contre le stress; son usage systématique en gérontologie pourrait être très bénéfique, comme cela a déjà été démontré au Japon.

L'usage polyvalent des adaptogènes (ginseng) dans de nombreuses affections suggère leurs effets non spécifiques et normalisants dans les organismes. L'usage traditionnel du ginseng chez des milliards de personnes pendant des siècles est un argument important en faveur de son caractère non toxique, inoffensif et n'influençant pas les fonctions corporelles normales plus que nécessaire. Ayurveda

L'Ayurveda est un système médical conventionnel aux traitements variés, qui a vu le jour il y a plus de 3 millénaires en Asie du Sud. 103 Dans la philosophie ayurvédique, le concept central est la théorie des Tridosha, suggérant qu'une bonne santé survient lorsqu'il existe un équilibre dynamique entre trois forces dynamiques fondamentales ou doshas appelées Vata, Pitta et Kapha. Le Vata est la combinaison de l'air et de l'eau, associée à la fonction du système nerveux. Un déséquilibre entraîne des douleurs, de l'insomnie et une incapacité à se concentrer et à rester sur la tâche. Le Pitta est la combinaison du feu et de l'eau, associée à la bile, à la digestion et au métabolisme. Le Kapha est la combinaison de l'eau et de la terre, associée au mucus, à la lubrification et au transport des nutriments dans le système artériel.

Selon la théorie ayurvédique, l'énergie vitale, le Prana, passe de l'air au cerveau par la respiration. Le Prana s'installe dans le cerveau et gouverne les émotions, la mémoire et d'autres fonctions de l'esprit. Il régit aussi le fonctionnement du cœur et pénètre dans la circulation sanguine pour contrôler tous les organes vitaux.

En Ayurveda, les plantes connues sous le nom de rasayana sont utilisées comme rajeunissantes et pour améliorer la santé globale de quiconque suit ce traitement. Le mot rasayana signifie littéralement le chemin que prend le rasa (rasa: le tissu ou plasma primordial; ayana: chemin). Selon l'Ayurveda, les qualités du rasa-dhatu influencent la santé des autres dhatus (tissus) du corps, car il est le plus primaire dans sa fonction et sert d'unité de base. Ainsi, toute plante médicinale ou formulation qui améliore la qualité du rasa (rasayanas) renforce ou favorise la santé de tous les tissus du corps. Outre le fait de favoriser une bonne santé, d'accroître la capacité de concentration et d'améliorer la mémoire et l'humeur, un effet important de la thérapie rasayana est l'augmentation de la résistance aux maladies. 104 L'effet rasayana n'est pas une action pharmacologique spécifique, mais plutôt une réponse complexe opérant par un mécanisme holistique global de régulation de l'homéostasie.

Les espèces les plus couramment utilisées en Ayurveda comme rajeunissantes comprennent: Ashwagandha, Withania somnifera (L.) Dunal; Kalmegh, Andrographis paniculata (Burm. F.) Wall. Ex. Nees.; Yasthimadhu (réglisse), Glycyrrhiza glabra L.; Satavari, Asparagus racemosus Willd; Tulsi (basilic sacré), Ocimum tenuiflorum L. (syn.: Ocimum sanctum L.); Pipul (poivre), Piper longum L.; Guduchi, Tinospora cordifolia Miers; Amla, Emblica officinalis Gaertn; Haritaki, Terminalia chebula Retz.

Le W. somnifera est utilisé en Ayurveda pour promouvoir la santé et la longévité, ralentir le processus de vieillissement, revitaliser le corps, réduire l'anxiété et créer un sentiment général de bien-être. Ces applications traditionnelles du W. somnifera sont dues à un large éventail d'effets pharmacologiques observés dans des études précliniques récentes chez l'animal et des essais cliniques chez l'humain, notamment des effets anxiolytiques, sédatifs, anti-inflammatoires, analgésiques, immunomodulateurs, antioxydants, cardiopulmonaires et hypotenseurs. 105

L'A. paniculata, «le roi des amers», est utilisé en Ayurveda et dans d'autres systèmes de soins traditionnels d'Inde, de Chine et d'autres pays asiatiques à de nombreuses fins médicinales, par exemple comme traitement antipyrétique efficace contre diverses maladies infectieuses, dont la bronchite, l'amygdalite, la tuberculose, la fièvre paludéenne et intermittente, l'infection urinaire avec miction difficile et douloureuse, la dysenterie, la dysenterie bacillaire, la colite, la dyspepsie, l'hépatite, les aphtes, les coliques, l'otite, la vaginite, la maladie inflammatoire pelvienne, la varicelle, les anthrax, les plaies et l'eczéma. La plante est efficace contre les morsures de serpents venimeux, les brûlures et les infections traumatiques. Son efficacité pour la prophylaxie et le traitement symptomatique des infections des voies respiratoires supérieures telles que le rhume, la bronchite, la sinusite non compliquée et la pharyngo-amygdalite, les infections des voies urinaires et la diarrhée aiguë a été étayée par des études cliniques. 4

La racine de la réglisse (Glycyrrhiza sp.) est aussi une drogue rasayana bien connue en Ayurveda, principalement en raison de ses activités anti-inflammatoires, antivirales et antimicrobiennes.

En Ayurveda, l'A. racemosus est utilisé comme médecine rasayana et est reconnu pour favoriser la santé physique et mentale. Son large éventail d'effets thérapeutiques tels qu'antitussif, antiplasmodial, anti-leishmanien, antibactérien, hépatoprotecteur, diurétique, antiulcéreux, antidiarrhéique, tonique prénatal, cardioprotecteur, anticancéreux, antiépileptique et antidépresseur est probablement associé à ses activités immunomodulatrices et adaptogènes. 106 , 107 Cependant, bon nombre de ces allégations thérapeutiques vont bien au-delà des concepts de médecine préventive.

En Ayurveda, le P. longum est utilisé dans l'hépatosplénomégalie, les troubles respiratoires dont l'asthme, la toux chronique, la tuberculose, les troubles cutanés, les hémorroïdes, le diabète et l'anémie. Il est aussi bénéfique en cas de fièvre et d'infection, dont la typhoïde, et a des effets analgésiques dans la dyspepsie, l'infestation par les vers et les douleurs abdominales. On lui prête aussi des propriétés aphrodisiaques. Le P. longum, le P. nigrum et le Zingiber officinalis sont combinés dans la formulation ayurvédique Trikatu, qui est efficace dans plusieurs affections. Elle augmente l'action d'autres médicaments en accroissant leur biodisponibilité, la pipérine étant le principal composé biomarqueur. 108

En Ayurveda, le Guduchi (T. cordifolia) est efficace contre diverses infections pour stimuler l'immunité, en particulier pendant la période de convalescence, car il a des propriétés antipyrétiques, analgésiques et anti-inflammatoires. Il est aussi utile en cas de dyspepsie, d'anorexie, de troubles hépatiques, de dysenterie et de vers, et est prescrit contre l'anémie, le diabète sucré, la goutte et la polyarthrite rhumatoïde.

En Ayurveda, l'E. officinalis est utilisé pour le traitement de l'ulcère gastroduodénal, de la dyspepsie, de la motilité gastro-intestinale altérée (diarrhée, constipation, vomissements) et des symptômes de la pancréatite, des hémorroïdes, des troubles hépatiques, du diabète, de la tuberculose et d'autres infections pulmonaires. Il a des effets anti-inflammatoires et antistress. La prise régulière du fruit de l'E. officinalis a été conseillée pour le maintien général de la santé et les soins préventifs. L'application externe est prescrite en cas d'alopécie ou de calvitie, de maux de dents et d'affections ophtalmiques. 109

Le T. chebula est considéré comme digestif et donne de la force aux tissus, en particulier aux organes des sens. Il purifie le sang et a des actions laxatives et antipyrétiques. Il est prescrit contre la dyspepsie, les hémorroïdes, l'hépatosplénomégalie, le syndrome de l'intestin irritable et le dysfonctionnement cardiaque. Le Triphala, une formulation contenant des parts égales d'E. officinalis, de T. chebula et de T. bellerica, est utilisé comme laxatif et pour le bien-être général car il maintient l'équilibre de Vata, Pitta et Kapha.

Les pratiques modernes dérivées de l'Ayurveda sont désormais classées comme un type de médecine complémentaire ou alternative, en particulier dans les pays du Nord.

En conclusion, la philosophie fondamentale de la médecine ayurvédique, en particulier dans le contexte de la régulation de l'homéostasie du système de stress (complexe neuroendocrinien-immunitaire, voir ci-dessous), de la résistance non spécifique (énergie vitale = prana), des effets pharmacologiquement pléiotropes ou polyvalents, et des effets anti-âge des adaptogènes, est très similaire au concept d'adaptogène.

Influence de la Grèce antique, de Rome et des SMT médiévaux d'Asie centrale

Yunani ou Unani est le terme désignant la médecine traditionnelle perso-arabe telle qu'elle est pratiquée dans le sous-continent indien et dans la culture musulmane d'Asie centrale et méridionale. Le terme dérive de l'arabe «grec» et a une origine hellénistique fondée sur les enseignements des médecins grecs Hippocrate, Dioscoride et Galien Unani. Il a été développé et enrichi par Abu-Ali Ibn Sina (Avicenne), Amirdovlat et d'autres médecins et philosophes médiévaux. 110

Par exemple, Amirdovlat a accordé une attention considérable aux plantes médicinales qui avaient des propriétés antitoxiques (lavande, souci, crapaudine) et toniques (aristoloche, bryone). Amirdovlat utilisait la bryone, la plante médicinale sacrée, comme panacée contre toutes les maladies pour prévenir le vieillissement prématuré et maintenir une bonne santé et une bonne vitalité. 111 , 112

À l'époque préchrétienne, la racine de Bryonia alba L. était un objet occulte en Arménie (Loshtak en arménien), où elle était utilisée comme remède contre toutes les maladies. 113 , 114 Elle a été mentionnée par les savants de la Grèce antique (Dioscoride, Hippocrate, Théophraste), de Rome (Celse, Columelle, Galien, Pline) et d'Asie (Amirdovlat, Avicenne), et a été étudiée dans la thèse de Jensen de 1914. 114 , 115 La racine de Bryonia a été utilisée pour traiter un large éventail d'affections et de troubles, dont la fatigue, la goutte, l'arthrite, le rhumatisme, la névralgie, la douleur, le psoriasis, les abcès, les allergies, la lèpre, l'œdème, la bronchite, la pleurésie, l'asthme, la tuberculose, l'amygdalite, l'inflammation pulmonaire, la toux, la grippe, la fièvre, la sciatique, les ulcères, les maladies gastro-intestinales, les maladies hépatiques, le cancer, l'hypertension, les maladies cardiovasculaires, l'épilepsie, le trismus, la paralysie, l'hystérie, la folie, l'insomnie et l'impuissance. Elle a aussi été utilisée comme laxatif, cathartique, lactogène, anthelminthique, diurétique, expectorant, et pour provoquer l'avortement, ainsi que comme cosmétique pour éliminer les taches, boutons, verrues, points noirs et ecchymoses, pour prévenir les réactions allergiques et pour la prévention de la chute des cheveux. 110 , 111 , 114

L'extrait de Bryonia a été intégré à la médecine officielle comme drogue tonique et adaptogène en Arménie, en Russie, en Ukraine et en Biélorussie dans les années 1990 du XXe siècle et la première décennie du XXIe siècle. 114 Les préparations à base d'extrait de racine de Bryonia alba L. (comprimés «Loshtak») ont été enregistrées comme médicaments par la Fédération de Russie en 2002, la Biélorussie en 2003, l'Ukraine en 2007, et l'Arménie en 1992 et 2003, comme adaptogène et tonique dans l'asthénie; agent contre la résistance diminuée aux infections; maintien de la capacité de travail, de la coordination et de l'activité mentale; et prévention du stress, de la toxicité et des troubles induits par les radiations et la chimiothérapie, etc.

En conclusion, les expériences de la Grèce antique, de Rome et des SMT médiévaux d'Asie centrale, en particulier concernant les effets polyvalents des plantes médicinales comme panacée contre toutes les maladies, peuvent être exprimées à l'aide du concept moderne d'adaptogène, et de leurs bienfaits à faible dose pour prévenir le vieillissement prématuré et maintenir une bonne santé et une bonne vitalité.

Traditions européennes et éléments rationnels fondamentaux de l'homéopathie

L'idée de base de l'homéopathie suppose qu'une substance à forte dose provoque le symptôme de la maladie chez des sujets sains, tout en guérissant des symptômes similaires en cas de maladie si elle est appliquée à faible dose.

Les préparations homéopathiques sont fabriquées à partir d'ingrédients qui, sous forme non diluée, provoquent des symptômes similaires à la maladie qu'ils visent à traiter. Ces ingrédients sont dilués de façon répétée, avec agitation à chaque étape (Tableau 5). Les homéopathes considèrent que cette technique prévient les effets secondaires, renforce la capacité des préparations à amplifier une réponse et génère des propriétés curatives, même pour des ingrédients chimiquement inactifs ou dilués au point qu'il ne reste plus rien du matériau d'origine. Si les préparations de haute dilution (c'est-à-dire fortement diluées) ne peuvent manifestement pas être évaluées avec des concepts et des méthodes bioscientifiques, celles de plus faible dilution peuvent bien exercer des effets pharmacologiques et toxicologiques pertinents.

1 vol de C1 + 99 vol de solvant = C1

Note: Les préparations obtenues par dilution d'une solution 1 M (6,02 x 10²³ molécules par L) à des dilutions supérieures à D24 ne contiennent en réalité pas une seule molécule active.

Note: Les préparations obtenues par dilution d'une solution 1 M (6,02 x 10²³ molécules par L) à des dilutions supérieures à D24 ne contiennent en réalité pas une seule molécule active.

Les préparations homéopathiques ne sont généralement pas testées et réglementées selon les mêmes lois que les médicaments conventionnels. L'usage varie, de seulement 2 % des personnes en Grande-Bretagne et aux États-Unis recourant à l'homéopathie au cours d'une année, à 15 % en Inde, où l'homéopathie est désormais considérée comme faisant partie de sa médecine traditionnelle. Les médicaments homéopathiques sont généralement considérés comme sûrs, à de rares exceptions près.

Cependant, les homéopathes ont été critiqués pour avoir mis les patients en danger en leur conseillant d'éviter les traitements médicaux conventionnels. Selon la théorie homéopathique, l'efficacité et l'innocuité d'une même plante dépendent fortement du moment et du lieu de sa récolte, et de la manière dont elle a été traitée. Par exemple, les racines estivales fraîchement récoltées de Bryonia sont utilisées dans la teinture homéopathique Acofit et sont indiquées dans le lumbago, la neuromyélite et la radiculomyosite, tandis qu'un extrait éthanolique à 20 % et la poudre séchée des racines sont reconnus comme traitement de la bronchite, de la pleurésie, de l'asthme, de la coqueluche et d'autres troubles inflammatoires. 114 , 115 , 116 , 117 , 118 Des comprimés et des granules homéopathiques sont utilisés aux États-Unis, en Angleterre, en France, en Allemagne et en Russie pour le traitement des douleurs rhumatismales et des maux de tête; de l'inflammation aiguë de la plèvre et de l'abdomen; et de la fièvre et des infections virales (principalement en combinaison avec Aconitum, c'est-à-dire Bryaconel Heel, 1994). Diverses préparations de racines de Bryonia sont utilisées pour soulager les douleurs musculaires et diminuer les symptômes de l'asthme et de l'épilepsie. 116 , 119

Outre l'homéopathie, d'autres traditions accordent aussi une attention particulière à l'auto-guérison et à la gestion des situations défavorables. La médecine anthroposophique est une tradition médicale complémentaire fondée dans les années 1920 par Rudolf Steiner, 120 qui préconisait l'usage de Viscum album L. (le gui européen à baies blanches) dans le cancer. 121 C'est une approche holistique de la médecine axée sur la garantie que les conditions de la santé sont présentes chez une personne.

Les thérapies anthroposophiques visent à renforcer la capacité d'un organisme à guérir, conformément au concept d'adaptabilité et au concept d'homéostasie adaptative, comme expliqué ci-dessous.

Le V. album L., une plante hémiparasite obligée qui pousse sur le pommier, le poirier, le prunier, l'aubépine, le hêtre, le saule, le peuplier, l'érable, le liquidambar, le chêne, l'amandier, l'orme, le pin, l'épicéa, le genévrier et l'eucalyptus, présente des propriétés immunostimulantes, anti-inflammatoires, analgésiques, antioxydantes, antiglycémiques, antihypertensives et neuroprotectrices. 122 À doses allopathiques, les préparations de gui (jus frais, teintures et décoctions de diverses parties) sont utilisées dans divers pays (Arménie, Russie, Ukraine, Bulgarie, République tchèque) pour traiter la toux, les fractures, la diarrhée, le rhumatisme, la goutte, l'inflammation des ganglions lymphatiques, les plaies et les ulcères, ainsi que comme remèdes hypotenseurs, antiathérosclérotiques, contre l'arthrose, analgésiques, sédatifs et antiépileptiques. 123 Il convient de noter que le gui poussant sur différents arbres est utilisé à différentes fins. Ainsi, le gui poussant sur le saule est principalement utilisé comme sédatif, tandis que le gui poussant sur le poirier est utilisé en médecine cardiovasculaire, et celui qui pousse sur l'aubépine est utilisé comme médicament hypotenseur. 123

À doses homéostatiques, les préparations de gui Iscador, Eurixor, Helixor, Abnoba-viscum et Isorel, standardisées pour la teneur en lectine de gui 1 (1 ng/kg), sont largement utilisées en Europe comme thérapies adjuvantes alternatives contre les cancers du côlon, de la bouche, du poumon, du pancréas et du sein. 124 Les extraits de gui stimulent l'immunité, retardent la progression tumorale, améliorent la qualité de vie et augmentent la survie et l'espérance de vie des patients atteints de cancer en aidant à la gestion, à la fatigue, au sommeil, à l'épuisement, à l'énergie, aux nausées, aux vomissements, à l'appétit, à la dépression, à l'anxiété, à la capacité de travail, et au bien-être émotionnel et fonctionnel. 125 , 126 , 127 , 128 Le traitement au gui atténue aussi les effets indésirables des chimiothérapies. 129

En conclusion, une même substance peut avoir des effets inverses selon la dose. 130 À faible dose, elle peut activer les systèmes de défense et présenter des effets bénéfiques/curatifs, tandis qu'à forte dose, elle peut inhiber le système de défense et être nuisible à l'organisme. La relation dose-effet «en cloche» est courante pour les adaptogènes, qui ont des indices thérapeutiques élevés (rapport dose efficace: dose toxique). De plus, les plantes médicinales toxiques à faible dose activent les systèmes de défense du corps, en particulier le système immunitaire, pour faire face au cancer et à d'autres maladies associées à une immunité supprimée. Les adaptogènes activent de façon similaire les systèmes de défense du corps, mais à des doses non toxiques pour l'humain.

Contexte physiologique du concept d'adaptogène

Le concept d'adaptogène repose sur la théorie du stress et de l'homéostasie de Hans Selye. Le mot «stress» est couramment employé dans de nombreuses situations et a des significations très différentes dans la vie quotidienne. Dans cette revue, nous avons utilisé les définitions communément admises du stress, de l'homéostasie, de la réponse adaptative au stress et de l'homéostasie adaptative 131 (Tableau 6). Une exposition légère répétée ou de faibles doses de stress induisent une résistance accrue des cellules et des organismes à une exposition ultérieure au stress, se traduisant par une adaptation favorisant la survie. Ce phénomène d'adaptation à un stress répétitif de faible intensité a été décrit pour la première fois par Hans Selye en 1936.

Le stress est un état d'homéostasie menacée; 132 selon sa sévérité et sa durée, le stress peut avoir un impact très différent sur l'organisme, du bénéfique au nuisible: l'eustress chronique (trop peu de stress) et le stress aigu (stress optimal) amorcent une réponse adaptative bénéfique au stress, tandis que lorsque le stress augmente au-delà d'un certain niveau, la détresse aiguë (trop de stress) et le stress chronique (épuisement) entraînent des effets néfastes sur la santé et peuvent causer de nombreuses maladies. Dans ce contexte, les adaptogènes agissent comme un eustress chronique activant la réponse adaptative au stress, la résilience et la survie globale.

Le système de stress est le complexe neuroendocrinien-immunitaire; le système de stress adaptatif comprend tous les systèmes physiologiques impliqués dans le processus d'adaptation au stress. 133

L'homéostasie est un équilibre dynamique complexe/état stationnaire, maintenu par des processus physiologiques coordonnés dans l'organisme. 132 , 134 En d'autres termes, l'homéostasie est la capacité d'un organisme vivant ou d'une cellule à maintenir l'état d'équilibre interne malgré les changements des conditions environnantes, tandis que le stress est une incapacité temporaire à maintenir cet état stationnaire.

L'adaptation en tant que processus actif de réponse aux agressions qui comprend des changements comportementaux, physiologiques, structurels et génétiques face aux impacts environnementaux qui dépassent les plages biologiquement adéquates. 135

L'état adapté est le résultat d'un processus d'adaptation lorsqu'une issue positive, c'est-à-dire la survie et la reproduction, est obtenue face à l'adversité. L'état adapté est un état qui a une capacité d'adaptation. 136

L'adaptabilité est la capacité d'un organisme à se modifier lui-même ou à modifier ses réponses face aux circonstances ou à l'environnement changeants. L'adaptabilité montre la capacité à apprendre de l'expérience et améliore la valeur de l'apprenant en tant que compétiteur. 137

La résilience est la capacité à maintenir ou à retrouver rapidement un équilibre physique et psychologique stable malgré des événements stressants. 138

L'homéostasie adaptative est définie comme les ajustements transitoires réversibles de la plage homéostatique en réponse à l'exposition à des molécules de signalisation ou à des événements. 131 L'homéostasie adaptative est la capacité de la cellule ou de l'organisme à ajuster la plage homéostatique en réponse aux adaptogènes végétaux. 17 Dans ce contexte, les adaptogènes augmentent la plage homéostatique jusqu'au niveau de l'homéostasie adaptative en activant la réponse adaptative au stress, ce qui se traduit par une résilience et une survie globale accrues (Figure 1).

Syndrome général d'adaptation: réponse en trois phases comprenant des réactions non spécifiques (atrophie du thymus, hyperplasie surrénalienne, ulcération de l'estomac, sécrétion accrue de cortisol et de catécholamines, etc.) des organismes suscitées par le stress: (i) phase d'alarme, (ii) phase de résistance non spécifique, à la suite de laquelle les symptômes disparaissent, et (iii) phase d'épuisement, lorsque les mêmes symptômes réapparaissent, suivis de la mort. 139 , 140 La réponse adaptative au stress (hormèse) est la capacité d'une cellule, d'un tissu ou d'un organisme à mieux résister aux dommages du stress par une exposition préalable à une moindre quantité de stress, connue sous le nom de réponse adaptative. Elle est observée chez tous les organismes en réponse à un certain nombre d'agents cytotoxiques différents.

La survie des organismes et la résistance au stress dépendent de l'adaptabilité, et l'homéostasie adaptative est le seuil qui détermine la tolérance innée d'un organisme à un niveau de stress donné (Figure 1).

Ces dernières années, notre compréhension des mécanismes sous-tendant les bienfaits pour la santé des composés alimentaires naturels s'est considérablement améliorée. Selon les concepts modernes, les plantes synthétisent dans leurs parties les plus vulnérables (fleurs, racines et feuilles) des métabolites secondaires spéciaux pour se protéger contre les micro-organismes, les insectes et autres ravageurs, ainsi que pour atténuer les conditions environnementales néfastes. 142 , 143 , 144 Chez les animaux qui utilisent les plantes comme nutrition primaire, de multiples mécanismes ont évolué pour contrer les effets potentiellement toxiques des phytotoxines. Ces composés naturels ne sont pas nocifs chez l'humain à faible dose, mais sont capables d'induire de légères réponses cellulaires au stress. 145 La capacité des métabolites secondaires végétaux à activer la voie de réponse adaptative cellulaire au stress dans le corps humain est l'un de leurs mécanismes d'action essentiels. 142 , 144

Ce phénomène a été catégorisé comme hormèse ou comme réponse adaptative au stress, préconditionnement. 146 , 147 Les multiples médiateurs du système de signalisation du stress (le complexe neuroendocrinien-immunitaire), dont différents facteurs de croissance, antioxydants et protéines résistantes au stress telles que les protéines de choc thermique (Hsp), sont impliqués dans les réponses induites par le stress des systèmes de défense inné et adaptatif. 17 , 148 , 149 Nous suggérons que les adaptogènes constituent la première ligne de métabolites secondaires végétaux activant les voies de réponse adaptative au stress 17 (Figure 2).

[Image de la figure disponible dans l'article original publié.]

La réponse adaptative au stress est importante dans la maturation cellulaire, avec l'amorçage par un stress léger de mécanismes de réparation et de maintenance pour protéger les cellules contre les stress ultérieurs, tandis que le stress chronique induit une défaillance progressive de ces mécanismes, conduisant à la sénescence cellulaire, au vieillissement et à la mort. 150 Avec une maintenance cellulaire poussée à son maximum, l'organisme peut continuer à se protéger de l'inflammation chronique, qui cause toute une gamme de maladies graves, en particulier les maladies liées au vieillissement.

La réponse adaptative au stress est un mécanisme de survie. Toutes les fonctions des systèmes de l'organisme (par exemple cardiovasculaire, immunitaire, nerveux, endocrinien, digestif gastro-intestinal) sont régulées par environ 30 000 gènes et fragments d'ADN, situés dans le noyau de chaque cellule. L'activité des gènes dépend des signaux/stimuli reçus de nombreux récepteurs et de diverses protéines situés sur la surface externe de la membrane cellulaire. Les récepteurs déclenchent spécifiquement des signaux à partir de molécules extracellulaires, les facteurs de stress (Figure 3), et transfèrent les signaux aux gènes par de nombreuses cascades de signalisation (voies de signalisation adaptatives), qui peuvent interagir et s'influencer mutuellement dans un réseau moléculaire complexe (Figure 4). Collectivement, ce système stimulus-réponse est connu sous le nom de système de réponse adaptative au stress du corps répondant au stress environnemental. 16 , 58 , 143 , 148 , 149 , 151

[Image de la figure disponible dans l'article original publié.]

En conclusion, la réponse adaptative au stress est un mécanisme de survie qui inclut la réponse génétique aux légers facteurs de stress environnementaux. Ces légers facteurs de stress comprennent l'exercice, la restriction calorique et les adaptogènes, qui activent les voies de signalisation adaptatives du système de stress adaptatif pour pousser à plein régime les fonctions de maintenance cellulaire du corps, les cellules ayant une réponse plus efficace. Les adaptogènes déclenchent la réponse adaptative au stress pour réduire l'inflammation chronique (inflammaging) et favoriser un vieillissement en bonne santé.

LES PLANTES ADAPTOGÈNES ET LEURS COMPOSÉS ACTIFS

Les principaux constituants actifs des plantes adaptogènes (tels qu'étudiés à ce jour, Tableau 7) peuvent être divisés en trois grands groupes chimiques 16 : les composés à squelette tétracyclique comme le cortisol et la testostérone (ginsénosides terpénoïdes, sitoindosides, cucurbitacines et withanolides); les analogues structuraux des catécholamines ou de la tyrosine (lignanes: schizandrine B de S. chinensis, éleuthéroside E de E. senticosus; dérivés du phénylpropane: rosavine de R. rosea et syringine de E. senticosus; dérivés du phényléthane: tyrosol et salidroside de R. rosea); les analogues structuraux des résolvines 152 (oxylipines: acides gras polyinsaturés polyhydroxylés 16 ).

systèmes médicaux spécifiques

Référence b MTC, Ayurveda tonifiant le qi

1 Aegle marmelos (L.) Corra [153] [154] 2 Ajuga turkestanica (Regel) Briq. [155] 3 Albizia julibrissin Durazz. [156] [158] 4 Alstonia scholaris (L.) R. Br. [157] [162] 5 Allium sativum L. [159] 6 Andrographis paniculata (Burm.f.) Nees [160, 161] [168] 7 Annona muricata L. [163] 8 Aralia elata (Miq) Seem. [164] [170, 171] 9 Aralia elata var. mandshurica (Rupr. & Maxim.) J.Wen (syn. Aralia [165, 166, 167] [173] [175, 176] mandshurica Rupr. & Maxim) [165] 10 Aralia cordata var. sachalinensis (Regel) Nakai (syn.Aralia [181] [168] schmidtiiPojark.) [183] 11 Argyreia nervosa (Burm. f.) Bojer (syn. Argyreia speciosa (L. f.) [169] [185] [172] [187] Sweet) [174] [188] 12 Asparagus racemosus Willd. [177, 178, 179] [190] 13 Azadirachta indica A. Juss. [180] [193, 194] 14 Bacopa monnieri (L.) Wettst. [12, 114] 15 Bergenia crassifolia (L.) Fritsch [182] [170] 16 Boerhaavia diffusa Brandegee [184] 17 Bryonia alba L. [186] [199, 200] [190] 18 Butea monosperma (Lam.) Taub. [188] [203, 204] [204] 19 Caesalpinia bonduc (L.) Roxb. [189] [204] 20 Cannabis sativa L. [191, 192] 21 Carum carvi L. [195] 22 Centella asiatica (L.) Urb. [196] 23 Chlorophytum borivilianum Santapau & R.R.Fern. [197] 24 Chrysactinia mexicana A. Gray 25 Cicer arietinum L. [198] 26 Clematis alpina subsp. sibirica (L.) Kuntze (syn. Atragene sibirica [10] [201] L.) [202] 27 Cnestis ferruginea Vahl ex DC. [205] 28 Codonopsis pilosula (Franch.) Nannf. 29 Convolvulus pluricaulis Chois 30 Curculigo orchioides Gaertn. 31 Curcumine de curcuma (Curcuma longa) 32 Dioscorea deltoidea Wall. ex Griseb. [206]

33 Diospyros malabarica (Desr.) Kostel. (Syn. Diospyros peregrina [207] (Gaertn.) Grke)

34 Elaeagnus rhamnoides (L.) A.Nelson. (Syn.Hippophae rhamnoides [208, 209] [210] L.) [211, 212] [216, 217] 35 Eleutherococcus senticosus (Rupr. & Maxim.) Maxim. [8, 165, 166] [226] 36 Eleutherococcus sessiliflorus (Rupr. & Maxim.) S.Y. Hu (syn [8, 166] Acanthopanax sessiliflorus (Rupr. & Maxim.) Seem.)

37 Emblica officinalis Gaetrn. [170] [213, 214] [218, 219] 38 Eucommia ulmoides Oliv. [215] [193, 227] [233] 39 Evolvulus alsinoides (L.) L. [218, 219, 220] [190] 40 Fagopyrum esculentum Moench [221] [248]

41 Firmiana simplex (L.) W. Wight (Syn Sterculia plantanifolia L.) [222]

42 Gentiana pedicellata (D.Don) Wall [223]

43 Ginkgo biloba L. [224]

44 Glycyrrhiza glabra L. [193, 225]

45 Hebanthe eriantha (Poir.) Pedersen (Syn.Pfaffia paniculata (Mart.) [228] Kuntze)

46 Heteropterys aphrodisiaca Machado [229]

47 Heteropterys tomentosa A.Juss. [230]

48 Hibiscus cannabinus L. [231]

49 Holoptelea integrifolia Planch [232]

50 Hoppea dichotoma Willd. [234]

51 Hypericum perforatum L. [235]

52 Justicia diffusa Willd. (Syn Rostellularia diffusa (Willd.) Nees.) [236]

53 Lagenaria siceraria (Molina) Standl. [237]

54 Lepidium meyenii Walp. (Syn. Lepidium peruvianum G.Chacn) [238]

55 Marantodes pumilum (Blume) Kuntze. (Syn.Labisia pumila (Blume) [239] Mez)

56 Melilotus officinalis (L.) Pall. [240]

57 Mitragyna inermis (Willd.) Kuntze (Syn Mitragyna africana (Willd.) [241] Korth.)

58 Momordica charantia L. [242]

59 Morus alba L. [243]

60 Mucuna pruriens (L.) DC. [244]

61 Murraya koenigii (L.) Spreng. [245]

62 Mussaenda frondosa L. [246]

63 Nelumbo nucifera Gaertn. [247]

64 Nigella sativa L. [249]

65 Ocimum tenuiflorum L. (Syn.Ocimum sanctum L.) [250, 251, 252] 66 Oplopanax elatus (Nakai) Nakai (Syn. Echinopanax elatum Nakai) [165, 166, 253] [165] [107] 67 Panax ginseng C.A.Mey. [8, 165, 187, 224] [84, 85, 254] [256] [170, 261] 68 Panax notoginseng (Burk.) FH Chen [278] 69 Panax pseudoginseng Wall. [255] [280]

70 Pandanus odorifer (Forssk.) Kuntze (Syn.Pandanus odoratissimus [257] [289] L.f.) [185] 71 Paullinia cupana Kunth [258] [170, 193] [170, 300] 72 Putranjiva roxburghii Wall. (Syn. Drypetes roxburghii (Wall.) Hurus.) [259]

73 Piper longum L. [260, 261]

74 Polyalthia cerasoides (Roxb.) Bedd. [163, 262]

75 Polyscias filicifolia (C.Moore ex E.Fourn.) L.H.Bailey [263]

76 Potentilla alba L. [264]

77 Prunella vulgaris L. [265]

78 Psidium guajava L. [266]

79 Ptychopetalum olacoides Benth. [267]

80 Pueraria tuberosa (Roxb. ex Willd.) DC. [268]

81 Rhaponticum carthamoides (Willd.)Iljin (Syn. Leuzea carthamoides [8, 269] (Willd.) DC.)

82 Rhodiola crenulata (Hook.f. & Thomson) H.Ohba [270, 271]

83 Rhodiola heterodonta (Hook. f. & Thomson) Boriss. [272, 273]

84 Rhodiola imbricata Edgew. [271, 274]

85 Rhodiola rosea L. [today classed as Sedum roseum (L.) Scop.] [8, 21, 66, 72, [277] 275, 276]

86 Rubia cordifolia L. [279] .

87 Salvia miltiorrhiza Bunge [281] [282]

88 Schisandra chinensis (Turcz.) Baill. [18, 64, 69, 165, [284, 285] 283]

89 Scutellaria baicalensis Georgi [286] [287]

90 Serratula tinctoria L. (Syn.Serratula inermis Poir.) [288]

91 Sida cordifolia L. [289]

92 Silene italica (L.) Pers. [290]

93 Sinomenium acutum (Thunb.) Rehder & E.H.Wilson [291]

94 Solanum torvum SW. [292]

95 Serratula coronate L. [293]

96 Sutherlandia frutescens (L.) R.Br. [294]

97 Syzygium aromaticum (L.) Merr. & L.M.Perry. (Syn. Eugenia [295] caryophyllus (Spreng.) Bullock & S.G.Harrison)

98 Terminalia chebula Retz. [296] [297]

99 Tinospora sinensis (Lour.) Merr. (Syn.Tinospora cordifolia (Willd.) [298, 299] Miers, Syn Tinospora malabarica (Lam.) Hook. f. & Thomson) 100 Tribulus terrestris L. [301] [301] 101 Trichilia catigua A.Juss. [229] [302, 303] 102 Trichopodium zeylanicum (Gaertn.) Thwaites (Syn.Trichopus [302, 303] [307]

zeylanicus Gaertn.) [304, 305, 306] [310] 103 Trigonella foenum-graecum L. [308] [170, 314, 315, 316, 104 Tylophora indica (Burm. f.) Merr. [229] 317, 318] 105 Turnera diffusa Willd. ex Schult. [309] 106 Uncaria tomentosa (Willd. ex Schult.) DC. [310] 107 Vitis vinifera L. [232, 311, 312, 108 Withania somnifera (L.) Dunal 313] [319] 109 Zingiber officinale Roscoe

Actualisé d'après les références [16, 183]. Actualisé d'après les références [16, 183].

Le nombre de plantes signalées comme adaptogènes a augmenté de façon exponentielle au cours des dernières décennies. Cependant, il convient de souligner que seules quelques-unes répondent au critère le plus important, à savoir présenter des effets multicibles sur le système neuroendocrinien-immunitaire. Ces effets comprennent le déclenchement de voies de signalisation adaptatives intracellulaires et extracellulaires qui favorisent la survie cellulaire et la résilience de l'organisme en situation de stress; et la régulation du métabolisme et de l'homéostasie par des effets sur l'expression des hormones du stress (hormones de libération de la corticotropine et des gonadotrophines, urocortine, cortisol, mélatonine, Hsp70 et neuropeptide Y) et de leurs récepteurs. 16 , 17 , 18 , 19 , 20 , 28

Divers adaptogènes et leurs principes actifs, par exemple le salidroside, 320 , 321 , 322 , 323 , 324 , 325 , 326 la schisandrine A, 327 la schisandrine B, 328 la withaférine A, 329 , 330 , 331 , 332 , 333 , 334 le ginsénoside 20(S)-Rg3, 335 le ginsénoside 20(S)-Rh2, 336 le composé K, 337 , 338 et le 20(S)-25-méthoxy-protopanaxatriol, 339 , 340 présentent des effets anticancéreux dans divers modèles in vitro et in vivo de cancers du sein, colorectal, de la prostate, hépatique et intestinal, entre autres, en interagissant avec de multiples voies de signalisation intracellulaires, dont l'inhibition de voies pro-inflammatoires telles que les voies de signalisation ERK/MAPK 341 et STAT3. 320 , 321 , 322 , 323 , 324 , 325 , 326 , 327 , 328 , 329 , 330 , 331 , 332 , 333 , 334 , 335 , 336 , 337 , 338 , 339 , 340

Il a été constaté que le composé K, un métabolite du microbiome intestinal du ginsénoside Rb1, 342 l'un des principaux ginsénosides de Panax ginseng, a une activité chimiopréventive du cancer bien plus forte que son précurseur (Rb1 dans les lignées de cellules de cancer colorectal humain HCT-116 et HT-19), suggérant que Rb1 pourrait avoir une importance clinique potentielle dans la prévention du cancer colorectal associé à l'inflammation 343 en raison de la régulation de l'équilibre du microbiome et du composé K. 343 , 344

Les extraits de R. rosea et le composé actif salidroside diminuent la croissance des lignées de cellules de cancer de la vessie par l'inhibition de la voie mTOR et l'induction de l'autophagie. 345 Il a été montré que le salidroside présente des effets antioxydants, anti-inflammatoires et anticancéreux dans des modèles expérimentaux in vitro et in vivo de cancer du sein humain. 346 Le traitement par le salidroside inhibe de façon significative la prolifération, la formation de colonies, la migration, l'invasion, l'apoptose des cellules de cancer du sein MCF-7 et l'arrêt du cycle cellulaire en phase G0/G1 in vitro, et a supprimé de façon significative la croissance tumorale in vivo. 346

Des expériences in vitro et in vivo ont démontré que le salidroside renforce l'effet chimiothérapeutique de l'apatinib dans le cancer gastrique. 347 Le ginseng potentialise les effets des agents chimiothérapeutiques par des activités synergiques, étayées par des évaluations du cycle cellulaire, des observations apoptotiques et une analyse d'amarrage informatique. 348 Enfin, les résultats de nombreuses études suggèrent que les adaptogènes pourraient être utiles pour la prévention du cancer du foie en raison de la régulation à la hausse de la signalisation Nrf2, suivie de l'induction des systèmes de détoxification antioxydants et de phase II, par exemple l'induction de l'enzyme de détoxification de phase II NQO1 dans les cellules d'hépatocarcinome par les lignanes de S. chinensis, la tigloylgomisine H (TGH) et l'angéloylgomisine H (AGH), qui ont présenté un indice de chimioprévention relativement élevé (respectivement 10,80 et 4,59). 349

USAGE ACTUEL ET PROSPECTIF DES ADAPTOGÈNES DANS LES MALADIES INDUITES PAR LE STRESS ET LIÉES AU VIEILLISSEMENT

Les effets protecteurs contre le stress et stimulants sont des effets pharmacologiques caractéristiques et communs des adaptogènes, 73 , 350 , 351 qui ont été observés dans de nombreuses études chez l'animal et l'humain. Les effets des adaptogènes sur les fonctions cognitives et l'endurance physique en situation de stress sont résumés dans plusieurs revues. 10 , 22 , 26 , 27 , 350 , 352

La principale différence entre les adaptogènes et les stimulants conventionnels tels que la caféine et l'amphétamine est qu'après un usage prolongé, ces derniers peuvent amener l'utilisateur à développer à la fois une tolérance et une dépendance (Tableau 8). 27 , 352

Activation de Hsp70 médiée par le NPY. Note: Actualisé d'après les références [27, 152]. Note: Actualisé d'après les références [27, 152].

Principalement, les adaptogènes ont des bienfaits potentiels dans les cas de troubles liés au comportement, de maladie mentale, de fatigue induite par le stress (Figure 5) et de fonction cognitive. 11 , 14 , 15 , 26 , 27 , 48 , 74 , 75 , 216 , 275 , 350 , 353 , 354 , 355 , 356 , 357 , 358 , 359 , 360 , 361 , 362 , 363 , 364 , 365 , 366 , 367 Dans un certain nombre d'études cliniques, les effets bénéfiques des adaptogènes ont été démontrés chez des sujets sains en conditions de stress. 26 , 27 , 48 , 74 , 75 , 324 , 353 , 356 , 357 , 359 , 362 Cela est

particulièrement vrai pour la performance mentale et physique en cas de fatigue et de tension mentale. De plus, l'efficacité des adaptogènes dans la dépression légère et modérée a été démontrée. 275 , 355 , 358 , 360 , 363 , 366

[Image de la figure disponible dans l'article original publié.]

L'usage prophylactique des adaptogènes semble justifié chez les sujets sains pour prévenir les maladies liées au vieillissement et atténuer les effets néfastes induits par le stress. 26 , 27 , 95 , 317 , 368 , 369 , 370 , 371 Plusieurs revues systématiques et rapports d'évaluation ont été menés sur l'efficacité clinique et l'innocuité du ginseng, 2 , 372 , 373 , 374 de l'Eleutherococcus, 375 de la Rhodiola, 376 , 377 , 378 , 379 , 380 , 381 , 382 du Withania, 383 , 384 , 385 , 386 , 387 , 388 et d'autres adaptogènes sur plusieurs indications telles que la fonction cognitive, 33 , 72 les maladies cardiovasculaires, 389 la maladie pulmonaire chronique, 390 la prévention du rhume, 391 et la dysfonction érectile. 392 Les preuves cliniques des bienfaits du W. somnifera dans l'infertilité masculine sont aussi prometteuses mais trop limitées pour fournir des preuves suffisamment robustes, en raison du petit nombre d'études éligibles et de données disponibles. 393 Les résultats suggèrent le rôle potentiel du W. somnifera dans la prise en charge du diabète sucré, mais les preuves ne sont pas robustes en raison de données cliniques disponibles insuffisantes. De plus, des essais contrôlés randomisés (ECR) bien conçus, avec un échantillon plus grand et une durée plus longue, sont nécessaires pour évaluer son effet principalement sur la glycémie, l'HbA1c et l'insuline. 386 Dans cinq études menées chez des patients souffrant d'anxiété et de stress, des améliorations significatives (dans la plupart des cas) ont été observées avec l'intervention par Withania par rapport au placebo, mais des cas de biais potentiel ont été identifiés. 383 Il existe certaines preuves issues d'essais randomisés, contrôlés contre placebo, en double aveugle, concernant les bienfaits du W. somnifera sur la fonction cognitive, telles qu'une performance améliorée aux tâches cognitives, à l'attention et au temps de réaction. 385 Cependant, la population étudiée était hétérogène, comprenant des personnes âgées présentant un trouble cognitif léger et des adultes atteints de schizophrénie, de trouble schizoaffectif ou de trouble bipolaire.

Dans la plupart des premières études cliniques sur les préparations d'Eleutherococcus menées en URSS dans les années 1960 et 1970, des résultats positifs étaient couramment rapportés. 394 Cependant, la plupart de ces essais manquaient d'une bonne méthodologie (par exemple absence de randomisation, de contrôle approprié, d'insu, d'outils statistiques, de description des critères d'inclusion et d'exclusion, de description du médicament, du diagnostic, de la conception de l'étude, et petit échantillon). En 2009, Li et al. ont évalué l'efficacité et l'innocuité de l'Eleutherococcus chez des patients victimes d'un AVC ischémique aigu dans une revue systématique Cochrane. Les auteurs ont inclus 13 ECR (962 participants). Le critère de jugement principal dans tous les essais inclus était l'amélioration du déficit neurologique après traitement. Il a été constaté que l'Eleutherococcus augmentait de façon significative le nombre de participants présentant une amélioration de l'atteinte neurologique. Cependant, comme le risque de biais dans tous les essais inclus était élevé, les auteurs ont conclu que des essais beaucoup plus vastes et de meilleure qualité méthodologique sont nécessaires. 375 Dans le rapport d'évaluation de l'EMEA daté du 25 mars 2014, les auteurs ont conclu que, malgré le grand nombre d'études sur le sujet, les préparations de racine d'Eleutherococcus n'atteignent pas le niveau de preuves scientifiques d'«usage bien établi» suffisant pour accorder une autorisation de mise sur le marché, bien que, au total, les données disponibles soient suffisantes pour justifier des recherches supplémentaires sur le concept d'adaptogène. 3

Des décisions similaires ont été prises en 2011 et 2012 concernant la Rhodiola 1 et le ginseng. 2 Les effets bénéfiques du ginseng sur la fonction cognitive ont été démontrés dans plusieurs études, mais les preuves n'étaient pas suffisantes pour obtenir la désignation d'usage bien établi en 2012, en raison de l'hétérogénéité des préparations étudiées, du nombre limité de participants, des différences de conception des études et de qualité méthodologique. 2 Comme le nombre d'essais cliniques sur l'efficacité clinique de R. rosea était limité, nous n'avons pas pu conclure qu'il existait des preuves suffisantes d'un usage bien établi dans le traitement de la fatigue ou de la faiblesse mentale. Cependant, les données étayent la plausibilité de l'usage des médicaments traditionnels à base de plantes de R. rosea comme adaptogènes. 1

En Suède, en Norvège et au Danemark, le médicament traditionnel à base de plantes de Rhodiola est indiqué comme adaptogène dans les situations de performance diminuée telles que la fatigue et la sensation de faiblesse.

Dans une revue systématique et méta-analyse de 11 ECR de R. rosea, Hung et al. 381 ont conclu que «la qualité méthodologique de la plupart des essais était modérée ou bonne. Cinq des 11 ECR ont atteint plus de 3 points sur le score de Jadad (c'est-à-dire de bonne qualité). R. rosea pourrait avoir des effets bénéfiques sur la performance physique, la performance mentale et certaines affections de santé mentale. Seuls quelques effets indésirables légers ont été rapportés. Il y a cependant un manque de réplications indépendantes des différentes études individuelles».

Des extraits de ginseng rouge coréen ont été largement testés chez des souris et des cellules isolées infectées par le virus de la grippe. Les effets protecteurs antiviraux ont été observés quelles que soient les souches du virus grippal, dont divers sous-types de H1N1, H3N2, H5N1 et H7N9. Les souris inoculées avec une dose létale de virus et des préparations de ginseng ont été protégées contre la perte de poids, avec des taux de survie de 100 % lors de l'infection primaire, et ont développé une immunité contre l'infection virale secondaire. 395 , 396 L'utilisation de divers extraits de ginseng pour traiter des souris infectées par le virus grippal a diminué les cytokines interleukine (IL)-6 et IL-8 et augmenté la cytokine antivirale interféron (IFN) lors de l'infection par le virus grippal. 397 , 398 , 399 , 400 Il a été démontré que les ginsénosides, en particulier Rb1, interagissent avec les protéines d'hémagglutinine virale, empêchant le virus de se lier aux cellules hôtes et son entrée dans le cytoplasme. 401 Par ailleurs, la fraction polysaccharidique du ginseng présente un fort effet antiviral chez les souris infectées par le virus de la grippe A, principalement en réduisant l'accumulation de cellules dendritiques productrices de facteur de nécrose tumorale (TNF-)/oxyde nitrique synthase inductible (iNOS) (tipDC) dans les poumons des souris. 402 Des essais cliniques suggèrent que le ginseng est un agent prophylactique efficace contre les infections respiratoires, réduisant le risque et la durée des rhumes et de la grippe et procurant un soulagement des symptômes. 403 , 404 , 405

L'efficacité et l'innocuité des préparations contenant de l'Andrographis ont été étudiées chez des patients atteints de rhume en Scandinavie, en Amérique du Sud et en Inde. 406 , 407 , 408 , 409 , 410 , 411 Les preuves issues d'une méta-analyse des résultats de 33 ECR ont montré que l'Andrographis soulage les symptômes inflammatoires et raccourcit la durée de la toux, du mal de gorge et de l'arrêt maladie/du délai de guérison par rapport aux soins habituels. 411

Plusieurs études épidémiologiques menées en URSS au cours des années 1970 semblaient établir que l'extrait de racine d'Eleutherococcus, administré à titre prophylactique, peut réduire les taux de morbidité pendant une épidémie de grippe ainsi que les complications typiques de l'infection grippale, telles que la bronchite, la pneumonie et l'otite. 3 L'Eleutherococcus est un agent antiviral efficace qui induit la production d'IFN- 412 , 413 , 414 , 415 , 416 et augmente le nombre de leucocytes, de lymphocytes T cytotoxiques, de lymphocytes T auxiliaires, et de lymphocytes B et T dans le sang périphérique. 412 , 417 , 418 , 419 , 420 L'efficacité des adaptogènes dans le traitement des maladies aiguës des voies respiratoires est peut-être aussi partiellement associée à la régulation à la baisse de la signalisation pro-inflammatoire NF-kB dans diverses cellules et divers tissus impliqués dans la réponse inflammatoire aiguë.

La combinaison fixe (Kan Jang) d'Andrographis et d'Eleutherococcus est utilisée depuis 1979 en Suède comme médicament à base de plantes («naturmedel»), avec un usage bien établi («naturläkemedel») au Danemark depuis 1997 pour réduire la sévérité et la durée des symptômes du rhume. 3 Cette combinaison a été testée dans des essais cliniques contrôlés pour le traitement du rhume et des infections des voies respiratoires supérieures non compliquées associées à la grippe, ainsi que pour la prévention des rhumes. 421 , 422 , 423 , 424 Les études ont confirmé l'innocuité et l'efficacité supérieure de ce schéma combiné par rapport à la monothérapie, 425 vraisemblablement en raison de ses effets antiviraux, 426 , 427 , 428 , 429 , 430 , 431 , 432 de ses effets sur l'immunité innée et adaptative, 433 , 434 , 435 , 436 , 437 et des effets anti-inflammatoires, antioxydants et détoxifiants 438 , 439 , 440 , 441 des deux plantes adaptogènes, ainsi qu'en raison de leur synergie. 25 Il convient de noter que l'évaluation de pharmacovigilance post-commercialisation de Kan Jang a montré un rapport bénéfice-risque élevé: un événement indésirable chez environ 100 000 patients a été enregistré sur la période de 23 ans, d'après les rapports d'événements indésirables (concernant principalement des réactions allergiques) transmis aux agences suédoise et danoise des produits médicaux. D'autres études sont nécessaires pour évaluer l'efficacité de ces plantes chez les patients atteints de COVID-19 et d'autres maladies respiratoires virales pernicieuses.

Un autre bienfait possible des adaptogènes dans les maladies infectieuses des voies respiratoires pourrait être leur effet bénéfique pendant la convalescence du patient. La thérapie adjuvante par Chisan/ADAPT-232, une combinaison fixe d'Eleutherococcus, de R. rosea et de S. chinensis, dans la pneumonie, a un effet positif sur le rétablissement du patient en diminuant la durée de la phase aiguë de la maladie, en augmentant la performance mentale du patient pendant la période de rééducation, et en améliorant la qualité de vie (QDV) du patient. 354 Tant les résultats cliniques que de laboratoire de la présente étude suggèrent que Chisan (ADAPT-232) peut être recommandé dans le traitement standard des patients atteints de pneumonie aiguë non spécifique comme adjuvant pour augmenter la QDV du patient et accélérer son rétablissement. Les compléments alimentaires contenant de la Rhodiola, du Withania, du ginseng, de l'Eleutherococcus, du Schisandra et d'autres extraits de plantes adaptogènes sont largement utilisés dans le monde entier, 21 , 69 , 87 , 160 , 161 , 261 , 318 , 442 , 443 , 444 , 445 , 446 tandis qu'en Chine, en Corée, au Japon, en Russie et dans certains pays voisins, diverses formes pharmaceutiques de plantes adaptogènes font partie de la médecine officielle. 447 , 448 , 449 Dans l'ensemble, il est désormais bien documenté que les adaptogènes agissent de façon polyvalente avec des effets positifs sur les troubles liés au vieillissement, dont l'athérosclérose et d'autres maladies inflammatoires chroniques, les maladies métaboliques, le trouble cognitif neurodégénératif ainsi que le cancer. 1 , 2 , 3 , 4 , 10 , 13 , 15 , 17 , 21 , 44 , 57 , 69 , 278 , 444 Par exemple, de nombreuses études in vivo et in vitro sur le P. ginseng ont montré ses effets bénéfiques dans le vieillissement, les troubles du SNC, et les maladies neurodégénératives et cardiovasculaires, le cancer, le déficit immunitaire et l'hépatotoxicité. Des essais cliniques ont été menés sur les effets des préparations de ginseng sur la fonction cognitive, le métabolisme des lipides et du glucose, la fonction cardiovasculaire, la dysfonction érectile, la qualité de vie, l'amélioration du système immunitaire et les maladies respiratoires chroniques. 57 Tous sont associés à la régulation métabolique de l'homéostasie et à l'adaptabilité menacée du système de stress. Les plantes adaptogènes possèdent des composés qui présentent une activité anticancéreuse et potentialisent les effets des médicaments antitumoraux, suggérant qu'elles peuvent être utilisées seules ou comme adjuvants à la chimiothérapie conventionnelle pour améliorer son efficacité ou réduire la toxicité induite par la radiothérapie ou la chimiothérapie, 348 par exemple les nausées et les vomissements. 114 , 450 La supplémentation en adaptogènes est aussi considérée comme une thérapie prometteuse contre la fatigue liée au cancer, un syndrome invalidant qui persiste pendant des années chez de nombreux survivants du cancer. 88

Davantage de preuves issues d'études cliniques contrôlées étayant les allégations de santé et les indications d'usage dans les maladies sont nécessaires.

FONDEMENT RATIONNEL DU CONCEPT D'ADAPTOGÈNE

Mécanismes des actions adaptogènes et protectrices contre le stress

La pathogenèse des maladies complexes ainsi que la réponse adaptative au stress, l'inflammation et la sénescence sont des processus à plusieurs étapes qui impliquent des communications extracellulaires et intracellulaires à différents stades de la régulation du stress et ne peuvent pas se limiter aux quelques interactions biochimiques qui se produisent dans le cerveau ou d'autres tissus. À l'évidence, pour décrire le mécanisme d'action des adaptogènes, le modèle réductionniste qui suppose une interaction unique médicament-récepteur est insuffisant et non valide. Les adaptogènes ont de nombreuses cibles moléculaires 16 , 17 impliquées dans la régulation métabolique de l'homéostasie tant au niveau cellulaire que systémique et jouent un rôle de modificateurs de la réponse au stress. 11 , 16 , 17 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28 , 49 , 56 , 60

La pharmacologie des réseaux, avec l'utilisation de la biologie des systèmes, offre de nouvelles possibilités passionnantes pour comprendre de tels systèmes complexes. 16 Au cours des dernières décennies, de nombreuses molécules, voies de signalisation et réseaux ciblés par les adaptogènes ont été identifiés. 11 , 16 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28 , 49 , 56 , 60 Ils comprennent les hormones du stress et d'autres médiateurs importants de la régulation de l'homéostasie tels que les chaperons moléculaires Hsp70, le neuropeptide Y, les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), les voies de signalisation dopamine-AMPc-PKA-CERT, IP3, PLC, DAG, la phosphoinositide 3-kinase (PI3K), les voies médiées par le facteur nucléaire kappa-B (NF-B), la kinase activée par le stress c-Jun N-terminal kinase (JNK), la forkhead box protein O3 (FOXO3), le cortisol, les œstrogènes et l'oxyde nitrique (NO). 11 , 16 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28 , 49 , 56 , 60 Les mécanismes d'action des adaptogènes sont principalement associés à la régulation métabolique par la communication extracellulaire des hormones de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) et à l'activation des voies de signalisation intracellulaires de la réponse adaptative au stress. 16

Effet des adaptogènes sur les communications extracellulaires au sein du système neuroendocrinien-immunitaire

Le mécanisme hypothétique d'action des adaptogènes sur les hormones de l'axe HPA en situation de stress est présenté à la Figure 6. L'axe HPA joue un rôle central dans la régulation de la majorité des hormones endocrines associées au SNC. Les hormones du stress régulent la croissance, l'appétit, la pression artérielle, l'émotion, la fonction sexuelle, la température corporelle, le sommeil, les biorythmes et l'hydratation. Elles sont produites par le système endocrinien, sécrétées dans la circulation sanguine et ciblent d'autres tissus pour réguler les fonctions physiologiques. La principale fonction des hormones du stress est de maintenir l'homéostasie pour contrer le stress

Le ginsénoside Rg1 interagit directement avec les sites de liaison du ligand du récepteur des glucocorticoïdes (GR) et se comporte comme un agoniste partiel du GR. Le ginsénoside Rb1 est un ligand fonctionnel du récepteur des œstrogènes (ER).

Parallèlement à la CRH, un autre médiateur primaire en amont des communications extracellulaires stimulées par les adaptogènes est l'hormone du stress neuropeptide-Y (NPY). 23 , 28 La stimulation et la libération du NPY dans le système circulatoire sanguin sont des réponses de défense innées aux légers facteurs de stress (adaptogènes), qui augmentent la résistance au stress. Cela conduit à des effets protecteurs contre le stress et adaptatifs par l'intermédiaire de divers éléments des systèmes endocrinien, immunitaire, nerveux central, sympathique, cardiovasculaire et gastro-intestinal. Hsp72 et NPY jouent tous deux des rôles essentiels dans le stress et la pathogenèse des maladies liées au vieillissement. Les effets antinarcotiques des adaptogènes sont médiés par le NPY, qui est un intermédiaire important impliqué dans la tolérance à la morphine et la dépendance aux opioïdes.

Mécanismes moléculaires d'action: effets sur les voies de signalisation intracellulaires

L'analyse de l'expression génique a permis de mieux comprendre les mécanismes moléculaires d'action des plantes adaptogènes et d'élucider la signalisation de la réponse adaptative au stress. 17 , 23 , 24 , 25 , 451 , 452 Une étude récente, dans laquelle les profils d'expression génique de cellules cérébrales isolées ont été exposés aux adaptogènes, a montré qu'au moins 88 des 3516 gènes régulés par les adaptogènes modulent de nombreuses voies de signalisation impliquées dans la réponse adaptative au stress. 17 Les gènes codant les neurohormones, les canaux et récepteurs transmembranaires, les régulateurs de la transcription et les récepteurs nucléaires ligand-dépendants, les protéines kinases, les phosphatases, les peptidases, les enzymes métaboliques, les chaperons et d'autres intermédiaires des communications intra- et extracellulaires (Tableau 9) sont des éléments clés de plusieurs voies canoniques impliquées dans la réponse de défense, la survie, la longévité et le maintien de l'homéostasie cellulaire et de l'organisme.

Note: Les gènes régulés à la hausse sont en rouge tandis que les gènes régulés à la baisse sont en bleu. Note: Les gènes régulés à la hausse sont en rouge tandis que les gènes régulés à la baisse sont en bleu.

Certaines de ces protéines jouent des rôles clés dans la régulation de nombreux processus. Par exemple, tous les adaptogènes régulent à la hausse TLR9, un membre du gène PI3K (complexe) codant un récepteur transmembranaire qui joue des rôles clés dans la régulation de 152 voies de signalisation, dont la signalisation du récepteur des glucocorticoïdes, la signalisation des interleukines IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, ILK, IL-12, IL-15, IL-17A, IL-17, la signalisation des récepteurs des lymphocytes B et T, l'extravasation des leucocytes, la protéine kinase régulée par les signaux extracellulaires (ERK)/MAPK, la signalisation PI3K/AKT dans la pathogenèse de la grippe, la signalisation MAPK stimulée par le lipopolysaccharide, la signalisation p53 et JNK, la signalisation de la production de NO et d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) dans les macrophages, la signalisation eNOS, la signalisation du NO dans le système cardiovasculaire, la signalisation de la leptine dans l'obésité, la signalisation du diabète sucré de type II, la signalisation IGF-1 et du récepteur de l'insuline, la signalisation de la prolactine, la signalisation AMPK, etc. 17

Tous les adaptogènes régulent à la hausse la protéine kinase C (PKC) êta, une enzyme codée par le gène PRKCH qui joue des rôles clés dans la régulation de 72 voies de signalisation, dont la signalisation CRH, la signalisation des androgènes, la signalisation de la prolactine, la signalisation de l'hormone de croissance, la signalisation de la mélatonine, la signalisation Gq, la rétroaction dans la signalisation de l'AMPc, la réponse au stress oxydatif médiée par Nrf2, la production de NO et de ROS dans les macrophages, la signalisation mTOR, l'activation de NF-B par les virus, l'apoptose des lymphocytes T induite par le calcium, la signalisation de la protéine kinase A, la signalisation de la phospholipase C, la signalisation eNOS, la voie de signalisation opioïde, la signalisation de la douleur neuropathique dans les neurones de la corne dorsale, la signalisation du guidage axonal, la signalisation CREB dans les neurones, la signalisation dopamine-DARPP32 endothéline-1, la signalisation -adrénergique, la signalisation nNOS dans les neurones, les voies de signalisation de la potentialisation synaptique à long terme et de la dépression synaptique à long terme. 17

Tous les adaptogènes régulent à la hausse les protéines kinases activées par les mitogènes MAPK10 et MAPK13, qui sont respectivement impliquées dans la régulation de 77 et 58 voies de signalisation, dont la signalisation de la réponse adaptative au stress, la survie et la longévité. Ces observations étayent l'usage des plantes adaptogènes dans les SMT comme panacée pour le traitement de nombreuses maladies.

Tous les adaptogènes testés (R. rosea L., E. senticosus, W. somnifera, R. carthamoides et B. alba) activent la voie de signalisation de la mélatonine en agissant par l'intermédiaire de deux RCPG, MT1 et MT2, et en régulant à la hausse le récepteur nucléaire ligand-spécifique RORA, qui joue un rôle dans différentes maladies courantes du vieillissement telles que les troubles neurologiques, l'hypertension, la dyslipidémie, la déficience intellectuelle, la rétinopathie et le cancer. De plus, la mélatonine active des voies de signalisation adaptatives et régule à la hausse l'expression de UCN, GNRH1, TLR9, GP1BA, PLXNA4, CHRM4, GPR19, VIPR2, RORA, STAT5A, ZFPM2, ZNF396, FLT1, MAPK10, MERTK, PRKCH et TTN, qui sont communément régulés par tous les adaptogènes testés. 17

Les caractéristiques communes des extraits récemment testés (B. alba L., Boswellia serrata Roxb. ex Colebr., Curcuma longa L., E. senticosus (Rupr. & Maxim.) Maxim, Rhaponticum carthamoides (Willd.) Iljin, R. rosea L. et W. somnifera (L.) Dunal) sont liées à la régulation à la baisse de ALOX12, qui est aussi associée à l'action neuroprotectrice de ces plantes médicinales ainsi qu'à leurs bienfaits potentiels dans les maladies neurodégénératives. 452

R. rosea, W. somnifera et E. senticosus régulent à la baisse l'expression de gènes clés (ALOX5AP, DPEP2, LTC4S) impliqués dans la biosynthèse des leucotriènes A, B, C, D et E, entraînant l'inhibition de la voie de signalisation des leucotriènes, ce qui suggère leurs bienfaits potentiels dans la maladie d'Alzheimer (Figure 7). 452

Les adaptogènes présentent un nœud d'action multicible ciblant plusieurs récepteurs, dont les récepteurs des corticostéroïdes, des minéralocorticoïdes, des progestatifs, des œstrogènes, de la sérotonine, NMDA, de l'acétylcholine nicotinique, les récepteurs tyrosine kinases et de nombreux RCPG. 11 , 16 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28 , 44 , 49 , 56 , 60 , 453 , 454 , 455 , 456 , 457 , 458 , 459 , 460 , 461 , 462 , 463 , 464 , 465 , 466 , 467 , 468 , 469 , 470 , 471 , 472 , 473 De nombreuses interactions de réseaux moléculaires (dont la rétroaction des systèmes neuroendocrinien et immunitaire) aboutissant à un antagonisme dépendant de l'agoniste constituent vraisemblablement le modèle le plus approprié pour comprendre le mécanisme d'action des adaptogènes. 16

L'analyse interactive des voies a démontré que les adaptogènes ciblent des médiateurs des communications extracellulaires, des réseaux intracellulaires et des voies de signalisation, qui sont impliqués dans les troubles induits par le stress et liés au vieillissement tels que l'inflammation chronique, l'athérosclérose, le trouble cognitif neurodégénératif, les troubles métaboliques et le cancer. 17 , 23 , 24 , 25 , 368 Fait important, l'effet sur chaque maladie est multicible. Par exemple, la Rhodiola régule 22 gènes qui sont dérégulés dans les troubles de l'humeur, dont 14 gènes qui sont dérégulés dans la dépression: ADRA2B, AQP4, CACNB2, CCKBR, CHRNA1, CHRNB4, CHRNG, ESR1, GRIA3, GRIN1, KCNK2, MYOM1, NCAM1 et PDE11A. 24 , 275

Mécanismes sous-tendant les activités cytoprotectrices, antioxydantes et antitoxiques des adaptogènes

Les effets cytoprotecteurs, antioxydants et antitoxiques de diverses préparations adaptogènes ont été montrés dans de nombreuses cellules isolées comme modèles expérimentaux et (in vitro et ex vivo) chez l'animal. 1 , 2 , 3 , 4 , 9 , 26 , 27 , 69 , 71 , 474 Des recherches approfondies sur E. senticosus révèlent ses activités antitoxiques, neuroprotectrices, hépatoprotectrices, cardioprotectrices, antioxydantes, immunomodulatrices et antivirales, ainsi que ses effets protecteurs contre le stress, antifatigue, hypoglycémiants, antidépresseurs et antiprolifératifs. 3 , 8 , 46 , 474 , 475 , 476 , 477 , 478 , 479 , 480 , 481 Par exemple, E. senticosus inhibe l'apoptose et la mitose des hépatocytes induites par le cadmium chez la souris, et a diminué de façon significative la concentration de cadmium dans leur foie et leur sang. 478 Il a été montré que l'effet hépatoprotecteur de l'extrait de E. senticosus est déclenché par la régulation à la hausse de l'expression de Nrf2 et l'activation d'enzymes antioxydantes innées qui augmentent le rapport glutathion réduit/oxydé dans l'homogénat de foie et le sérum. 226 L'administration répétée d'une préparation de E. senticosus a diminué la cardiotoxicité induite par l'isoprotérénol et augmenté le seuil de fibrillation ventriculaire chez des rats atteints de cardiosclérose post-infarctus. 480 , 481 L'Eleutherococcus réduit les effets toxiques des médicaments cytostatiques (cyclophosphane, étimidine, benzotef, sarcolysine, ribomicine, 6-mercaptopurine, dopane, thiophosphamide, trichlortriéthylamine) en tant que chimiothérapie, dont la perte de poids corporel, l'augmentation de la mortalité, la diminution de l'espérance de vie, la réduction de la croissance tumorale, l'involution thymique, l'hématopoïèse et l'immunosuppression. Le traitement adjuvant par Eleutherococcus augmente de façon significative la survie des rongeurs après un traitement à l'étimidine pour un carcinome (100 % de survie contre 70 % pour le contrôle [étimidine]). De même, le traitement adjuvant par Eleutherococcus augmente de façon significative la survie après un traitement au thiophosphamide (85 % de survie contre 47 % pour le contrôle [thiophosphamide]). 482 , 483 , 484 , 485

L'activité antioxydante et hépatoprotectrice des préparations d'Eleutherococcus et d'Andrographis paniculata a été passée en revue dans le rapport d'évaluation de l'EMA. 3 , 4 Les effets chimiopréventifs de l'A. paniculata et de l'andrographolide contre la toxicité urothéliale induite par le cyclophosphamide (CTX) ont été démontrés précédemment. 486 Tous deux ont considérablement abaissé les taux élevés d'IL-2 et d'IFN- et réduit la toxicité induite par le CTX pendant le traitement au CTX. 486 Dans une autre étude, il a été montré que l'extrait aqueux d'A. paniculata atténue la néphrotoxicité induite par la gentamicine en diminuant les taux sanguins d'urée, de créatinine et d'azote uréique chez le rat. 487

L'A. paniculata et l'andrographolide présentent un éventail extrêmement large d'activités pharmacologiques 4 , 425 , 488 , 489 , 490 , 491 , 492 dont des activités adaptogènes, 160 antioxydantes, chimiopréventives 4 et neuroprotectrices. 361 , 493 , 494 , 495 , 496

L'effet cytoprotecteur de plusieurs extraits de plantes adaptogènes sur l'impact spectaculaire induit par les chimiothérapeutiques sur les profils de puces à ARN à l'échelle du transcriptome de cultures de cellules névrogliques a récemment été étudié. 497 , 498 , 499 Il a été montré que la combinaison fixe de 5-fluorouracile, d'épirubicine et de cyclophosphamide (FEC) dérégule 67 gènes impliqués dans la réduction du développement neuronal, 37 gènes impliqués dans le développement du système sensoriel, 12 gènes impliqués dans l'extension axonale et 3 gènes impliqués dans la migration neuronale. Le prétraitement des cellules par A. paniculata a prévenu la dérégulation induite par le FEC des gènes impliqués dans la régulation de la mort neuronale, de la neurogenèse et d'autres fonctions vitales du système nerveux. Des effets cytoprotecteurs similaires sont présentés par une combinaison fixe d'A. paniculata et d'E. senticosus, qui a prévenu la dérégulation induite par le FEC de l'expression génique impliquée dans la migration des cellules névrogliques T98G, l'extension axonale, la conduction des nerfs et d'autres fonctions neuronales associées aux troubles cognitifs. Les adaptogènes modifient de façon significative la dérégulation induite par le FEC des gènes impliqués dans la régulation de la morphologie cellulaire, de la fonction synaptique et mitochondriale, et des fonctions liées aux protéines, suggérant leurs effets neuroprotecteurs et hépatoprotecteurs potentiels, qui sont associés aux événements indésirables induits par le FEC dans la chimiothérapie anticancéreuse. Les auteurs ont conclu que le traitement adjuvant par les adaptogènes peut prévenir les troubles cognitifs légers et l'effet «chimiocerveau» associé à la chimiothérapie anticancéreuse. 497 Il est à noter que les adaptogènes potentialisent les effets cytotoxiques des chimiothérapeutiques dans les cellules de glioblastome humain T98G. 498

Plusieurs mécanismes sous-tendent les effets cytoprotecteurs et antitoxiques des adaptogènes.

L'un d'eux est la voie de signalisation Nrf2/élément de réponse antioxydant (ARE), qui est une voie de signalisation de réponse de défense clé régulant l'expression des enzymes de détoxification de phase II en réponse à des stimuli toxiques (Figure 8).

Un déséquilibre entre la production de radicaux réactifs de l'oxygène et leur dégradation entraîne un stress oxydatif. Les intermédiaires réactifs interagissent avec les acides gras polyinsaturés, les protéines et les fragments d'ARN et d'ADN, amorçant de nombreuses réactions redox qui endommagent de nombreux composants cellulaires tels que la membrane, les mitochondries et le noyau, ce qui conduit à un dysfonctionnement des processus cellulaires et de l'homéostasie, et déclenche l'apoptose et la nécrose. Le stress oxydatif est augmenté dans l'inflammation chronique et les troubles liés au vieillissement, dont l'athérosclérose, l'angiogenèse et la neurodégénérescence. 502 La réponse cellulaire de rétroaction est associée à l'activation de mécanismes de défense, dont l'induction d'enzymes antioxydantes et détoxifiantes et de chaperons moléculaires. Plusieurs voies de signalisation adaptatives telles que les signalisations p38, PKC, ERK, JNK et PI3K peuvent activer Nrf2. Deux autres voies de signalisation adaptatives impliquant les facteurs de transcription NF-B et FOXO sont importantes dans l'adaptation neuronale au stress. 503 , 504 , 505 , 506

Bien que les adaptogènes à forte concentration soient de puissants piégeurs de radicaux, à plus faible quantité ils peuvent activer certaines voies de signalisation intracellulaires de la réponse adaptative au stress, aboutissant à l'expression de protéines cytoprotectrices, dont des facteurs neurotrophiques, des chaperons protéiques, des enzymes antioxydantes et de phase II, et des protéines antiapoptotiques. L'une d'elles est le facteur de transcription Nrf2. 151

Les effets bénéfiques des adaptogènes semblent liés, au moins en partie, à leur capacité à activer la voie Nrf2/ARE (Figure 8) et à réguler le nombre de gènes jouant des rôles importants dans l'activation de la production de protéines antioxydantes et détoxifiantes, et les gènes impliqués dans la réduction des dommages oxydatifs (Figure 9).

D'autres mécanismes cytoprotecteurs possibles des adaptogènes liés à la toxicité médicamenteuse, au stress oxydatif, à l'inflammation chronique et aux troubles liés au vieillissement comprennent leurs effets sur l'expression de Hsp70 et de FOXO (Figure 10).

[Image de la figure disponible dans l'article original publié.]

Troubles associés au vieillissement

Les troubles associés au vieillissement résultent du déclin des capacités à faire face au stress, à soutenir l'homéostasie cellulaire et systémique, et à maintenir les fonctions physiologiques. Ces troubles sont associés à la neurodégénérescence (commune à la maladie d'Alzheimer, à la maladie de Parkinson et à la démence sénile), à l'athérosclérose (cause de maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires), à la régulation immunitaire (dérégulée dans le cancer, les maladies auto-immunes et inflammatoires chroniques) et au dysfonctionnement endocrinien/métabolique (déséquilibré dans le diabète et l'obésité).

La surproduction de ROS en condition induite par le stress conduit à la destruction de protéines, dont celles qui déclenchent des programmes génétiques de sénescence cellulaire et de mort cellulaire (apoptose). L'atténuation des fonctions, l'augmentation des dommages aux protéines et les agrégats protéiques toxiques amorcent des changements liés au vieillissement conduisant à la maladie, à la sénescence et à une espérance de vie réduite. Dans les cellules vieillissantes, une expression fortement diminuée de la protéine de choc thermique Hsp70 et de son précurseur, le facteur de transcription de choc thermique HSF1, est corrélée à une capacité diminuée à faire face au stress. 507 , 508 Lorsque les cellules sont exposées à un stress entraînant des dommages protéiques, HSF1 amorce la production du chaperon moléculaire Hsp70, 508 qui répare les protéines en repliant les parties dénaturées des protéines et favorise la dégradation des protéines irréversiblement endommagées et de leurs agrégats. De plus, Hsp70 protège directement les cellules contre le basculement vers l'apoptose. Une expression diminuée de HSF1 et de Hsp70 dans les cellules cérébrales est observée dans la maladie d'Alzheimer. 509 , 510 Elle est associée à l'accumulation d'agrégats protéiques de peptide -amyloïde et de protéine du cytosquelette. 511 Le déclin lié au vieillissement de l'expression hépatique de Hsp70 entraîne une diminution de la détoxification hépatique 512 et de la protection contre les substances toxiques. 513 La diminution de Hsp70 est couplée à la régulation à la hausse de l'apoptose dépendante de la protéine kinase activée par le stress (JNK) et à la progression du cancer. Le déclin induit par le stress de l'induction de Hsp70 observé chez l'humain est associé au vieillissement et aux maladies liées au vieillissement. 514 Étonnamment, chez certains individus de plus de 100 ans, Hsp70 ne diminue pas avec l'âge. 515

Dans le jeune âge, l'équilibre entre les programmes pro- et anti-vieillissement médiés par JNK est déplacé en faveur de Hsp70 (Figure 11). Apparemment, le stress oxydatif n'affecte pas la survie et la reproduction des cellules jeunes car Hsp70 activée par le stress bloque l'apoptose stimulée par JNK. Des niveaux accrus de Hsp70 sont corrélés à une espérance de vie accrue. En revanche, avec l'âge, lorsque l'induction de Hsp70 est réduite, l'équilibre se déplace en faveur des programmes de vieillissement et d'apoptose. Par conséquent, même un faible stress oxydatif peut induire la dégénérescence des cellules neuronales et la progression des maladies liées au vieillissement. La capacité à répondre efficacement au stress en générant davantage de Hsp70 est corrélée à une forte adaptabilité et à une espérance de vie accrue. 516 Ainsi, l'apparition des maladies neurodégénératives et d'autres maladies liées au vieillissement peut être retardée en modulant ces deux voies. 517

[Image de la figure disponible dans l'article original publié.]

Les adaptogènes R. rosea, S. chinensis et E. senticosus, seuls et en combinaison, régulent à la hausse le facteur de transcription HSF1 et augmentent la production du chaperon moléculaire Hsp70 in vitro et in vivo. 19 , 20 , 21 , 28 , 42 , 518 , 519 , 520 , 521 Les adaptogènes inhibent aussi la protéine kinase activée par le stress JNK, 18 un médiateur clé de l'apoptose et du vieillissement (Figure 11). De plus, les adaptogènes déclenchent la translocation du facteur de transcription DAF-16 (FOXO) du cytoplasme vers le noyau. 95 L'effet protecteur contre les lésions d'ischémie-reperfusion myocardique par augmentation de l'expression de Hsp25 et de Hsp70 dans les cœurs de rats a été décrit pour la schizandrine B, un constituant actif de S. chinensis. 518 L'induction de l'expression des gènes et des protéines Hsp27 et Hsp70 a été observée de façon dose-dépendante après administration orale de schizandrine B à des rats. 520

La prolongation de l'espérance de vie et l'augmentation de la survie sous stress après un traitement par des préparations de R. rosea, S. chinensis, E. senticosus, W. somnifera et P. ginseng ont été montrées chez la mouche du vinaigre Drosophila melanogaster, 370 , 371 , 522 , 523 le nématode Caenorhabditis elegans, 95 , 317 , 524 et la levure Saccharomyces cerevisiae. 525 La supplémentation orale en salidroside ou en extraits de E. senticosus, S. chinensis et R. rosea a diminué de façon significative l'élévation induite par le stress de p-SAPK/p-JNK chez des lapins soumis à un stress de contention. 18 Sur la base de ces observations, il a été suggéré que les adaptogènes agissent comme de légers facteurs de stress induisant une résistance accrue au stress et une espérance de vie prolongée. 368

Les adaptogènes régulent les voies de signalisation des protéines G, du phosphatidylinositol et de la phospholipase C (Figure 4). R. rosea, S. chinensis et E. senticosus régulent à la hausse l'expression du gène PLCB1, qui code la phospholipase C spécifique des phosphoinositides (PLC), et du gène PI3KC2G, qui code les PI3K. 23 La phospholipase C (PLC) activée par les protéines G catalyse l'hydrolyse du phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2) en diacylglycérol (DAG) et inositol-1,4,5-triphosphate (IP3), qui est impliqué dans de nombreuses voies de signalisation intracellulaires associées à diverses maladies, dont la dépression et le cancer. Le DAG déclenche la protéine kinase C (PKC), qui phosphoryle de nombreuses protéines et joue un rôle important dans la progression tumorale. PI3K est un médiateur clé en amont de la signalisation intracellulaire liée à la régulation des réponses de défense médiées par NF-kB et à l'apoptose, ainsi qu'à la potentialisation à long terme de la neurotransmission, qui améliore la mémoire et l'apprentissage. 526 , 527

R. rosea, S. chinensis et E. senticosus régulent à la baisse l'expression du gène CETP, 23 qui régule la biosynthèse de la protéine de transfert des esters de cholestérol qui facilite le transport des esters de cholestérol et des triglycérides entre les lipoprotéines de basse densité (LDL) et les lipoprotéines de haute densité (HDL). 528 L'inhibition de l'expression de CETP pourrait être utile dans le traitement de l'athérosclérose et des maladies cardiovasculaires et métaboliques. 529

Les adaptogènes régulent à la baisse le gène ESR1. 23 ESR1 code le récepteur des œstrogènes (ER), qui est surexprimé dans certains cancers. 530 , 531 , 532 La régulation à la baisse de l'expression de ESR1 par la Rhodiola et d'autres adaptogènes pourrait être efficace pour prévenir et traiter certains cancers liés au vieillissement tels que le cancer du sein, de l'ovaire, du côlon, de la prostate et de l'endomètre. 23 , 24 Les effets neuroprotecteurs des adaptogènes 533 , 534 , 535 , 536 , 537 , 538 , 539 , 540 , 541 , 542 peuvent aussi être partiellement associés à la régulation à la hausse de ESR1 dans les cellules gliales, car la signalisation des œstrogènes par l'ER diminue la neurodégénérescence inflammatoire via son effet sur les astrocytes. Puisque le prétraitement par les adaptogènes est connu pour adapter la cellule au stress, 12 , 95 , 351 il est possible que la régulation à la baisse de l'expression du gène ER médiée par les adaptogènes signale aux cellules gliales d'amorcer une régulation par rétroaction de l'ER. Ce concept est habituellement associé à l'inflammation, une réaction protectrice à l'infection (système de défense «activé»). Un mécanisme de rétroaction qui régule à la baisse la réponse inflammatoire induite par un pathogène est déclenché (par exemple, sécrétion accrue de cortisol et libération de cytokines anti-inflammatoires) pour prévenir une réaction excessive (système de défense «désactivé»). Comme un stress léger est généralement une réaction protectrice pour activer l'immunité innée, dans ce contexte, les adaptogènes amorcent la stimulation du système de défense inné, dont l'ER, comme un élément du système de stress.

Parallèlement au mode canonique d'action des récepteurs stéroïdiens lié à la régulation de la transcription des gènes cibles dans le noyau, l'ER lié à la membrane activé par les œstrogènes déclenche les voies de signalisation PI3K/PLC dans les cellules cérébrales pour moduler la fonction neuronale et l'apoptose. 434 , 444 Le traitement par les œstrogènes atténue la transcription au niveau des sites des éléments de réponse aux œstrogènes dans les cellules de gliome. 444 Comme la Rhodiola régule à la hausse les gènes liés à PLCB1, PI3KC2G et à l'AMPc, et module NO et JNK, il a été suggéré que la Rhodiola et les œstrogènes interfèrent d'une certaine manière l'un avec l'autre. 340 Bien que les deux soient neuroprotecteurs, il reste incertain de savoir s'ils sont mimétiques et en compétition ou naturellement antagonistes.

Comme les adaptogènes régulent à la baisse l'adénylate cyclase (AC) et à la hausse l'expression des gènes de la phosphodiestérase (PDE), Panossian et al. 2013 ont conclu que les adaptogènes diminuent le niveau d'adénosine monophosphate cyclique (AMPc) dans les cellules cérébrales. 23 Les auteurs ont suggéré que le modèle de signalisation du cortex préfrontal médiée par l'AMPc 542 , 543 , 544 fournit une explication possible de l'activité stimulante des adaptogènes sur le SNC. 23 La mémoire de travail est préservée par l'excitation récurrente ainsi que par l'interaction fonctionnelle des récepteurs 2-adrénergiques couplés aux protéines G avec les canaux activés par l'hyperpolarisation (HCN) colocalisés dans les épines dendritiques des neurones corticaux préfrontaux,

[Image de la figure disponible dans l'article original publié.]

La stimulation du récepteur 2A-adrénergique diminue le niveau d'AMPc et le blocage des canaux HCN, ce qui améliore la mémoire de travail dans les études comportementales. Dans l'ensemble, l'inhibition de l'AMPc renforce la connectivité des réseaux neuronaux du cortex préfrontal, tandis qu'un AMPc excessif a un effet négatif sur la force du réseau. 542 , 543 , 544 Comme les adaptogènes régulent à la baisse l'AC et à la hausse la PDE, ce qui diminue le niveau d'AMPc dans les cellules cérébrales (Figure 3), il a été émis l'hypothèse que les effets bénéfiques des adaptogènes sur l'affaiblissement des fonctions cognitives induit par le stress et lié au vieillissement sont dans une certaine mesure associés à leur effet sur la voie de signalisation médiée par l'AMPc-HCN, 23 qui augmente en situation de stress. 542 , 543 , 544 Cette hypothèse est cohérente avec des études dans lesquelles les adaptogènes ont amélioré la fonction cognitive chez l'humain. 27

La surproduction de ROS et leur élimination inadéquate par le système antioxydant inné dans le vieillissement sont directement liées aux facteurs de transcription qui contrôlent l'expression des gènes associés à la prolifération cellulaire, à l'inflammation et à la production de ROS. Par exemple, les changements liés à l'âge dans l'expression des voies de signalisation médiées par les facteurs de transcription AP-1, NF-kB, FoxO et Nrf2 dans les cellules musculaires lisses vasculaires conduisent à la progression de l'inflammaging (c'est-à-dire l'inflammation chronique de bas grade liée au vieillissement) et de l'athérosclérose. 502

Le vieillissement est associé à l'activation de AP-1, NF-kB et Nrf2 et à l'inhibition des voies de signalisation intracellulaires médiées par le facteur de transcription FoxO. 502 La translocation de NF-kB dans le noyau déclenche l'expression de multiples gènes impliqués dans l'inflammation. 502

Les adaptogènes régulent à la baisse la translocation et l'expression de NF-kB, la signalisation NF-kB et l'inflammation médiée par NF-kB 326 , 336 , 434 , 436 , 437 , 441 , 545 , 546 , 547 , 548 , 549 , 550 , 551 , 552 , 553 , 554 , 555 , 556 , 557 , 558 , 559 , 560 ; les adaptogènes régulent à la baisse Fos et Jnk, les composants du facteur de transcription AP-1 (Tableau 9), qui régule de nombreux gènes impliqués dans la prolifération cellulaire, la migration, la production de ROS et la dégradation de la matrice extracellulaire 17 , 502 , 561 ; les adaptogènes font basculer les réponses dépendantes de FoxO de la promotion de l'apoptose à la résistance au stress en réponse au stress oxydatif 95 ; et les adaptogènes activent la signalisation Nrf2. Normalement, Nrf2 se trouve sous forme liée dans le cytosol avec la protéine réduite kelch-like ECH-associated protein 1 (Keap1). Une fois dissocié, Nrf2 se transloque vers le noyau, où il déclenche la transcription des gènes de phase II ou d'autres gènes de réponse adaptative, dont les enzymes impliquées dans le métabolisme du GSH, NQO1,2 et HO-1. 226 , 550 , 553 , 554 , 558 , 561 , 562 , 563 , 564 , 565 , 566 , 567 , 568 , 569 , 570 , 571 , 572 , 573 , 574 , 575 , 576 , 577

L'efficacité des adaptogènes dans le traitement des maladies aiguës des voies respiratoires est peut-être aussi partiellement associée à la régulation à la baisse de la signalisation pro-inflammatoire NF-kB dans diverses cellules et divers tissus impliqués dans la réponse inflammatoire aiguë.

En conclusion, les effets bénéfiques observés des adaptogènes dans les troubles liés au vieillissement (Tableau 10) comprennent la neurodégénérescence, l'athérosclérose et l'apoptose altérée. 23 , 368 , 369

CNGB3 régulé à la hausse. Dermatologique. Atrophie de la muqueuse gastrique CCKBR régulé à la baisse. Inflammatoire et pulmonaire. Hypoœstrogénie ESR1 régulé à la baisse. Atrophie vulvaire postménopausique ESR1 MTNR1A régulé à la baisse. Douleur (inhibition) KCNK10, PDE11A, PDE3A, PDE4D. Neurologique et psychologique SCN2B régulé à la hausse. Dystrophie des cônes CDHR1, ESR1 régulé à la baisse. Urologique. Prolapsus des organes pelviens CNGB3, SERPINA1 régulé à la hausse. Cardiovasculaire. Rosacée AKR1D1 régulé à la hausse, MMP8 régulé à la baisse. Tissu squelettique et conjonctif. Emphysème pulmonaire (inhibition) PDE11A, PDE3A, PDE4D, SERPINA1 régulé à la hausse. Métabolique. Bronchectasie PDE11A, PDE3A, PDE4D régulés à la hausse. Bronchite chronique MMP8, MTNR1A régulés à la baisse. Trouble veille-sommeil différent de 24 h MTNR1A régulé à la baisse. Trouble de l'horaire veille-sommeil PDE3A régulé à la hausse. Infection urinaire récurrente ESR1 régulé à la baisse. Cardiomyopathie ischémique PDE11A, PDE3A, PDE4D, PPP1R1A régulés à la hausse. Déficit en protéine de transfert des esters de cholestérol CETP régulé à la baisse. Angine de poitrine PDE11A, PDE3A, PDE4D régulés à la hausse. Maladie des petits vaisseaux cérébraux PDE3A régulé à la hausse. Ostéochondrodysplasie COL9A1 régulé à la baisse, PDE4D régulé à la hausse. Résistance aux œstrogènes ESR1 régulé à la baisse.

Les adaptogènes dans la régulation de l'homéostasie énergétique

Les adaptogènes préviennent les augmentations de NO induites par le stress, et de ce fait, la production d'ATP reste efficace et la performance et l'endurance sont accrues. 18 Les mécanismes présumés de génération d'ATP sont présentés à la Figure 13.

[Image de la figure disponible dans l'article original publié.]

Outre cette source possible de génération d'ATP stimulée par les adaptogènes, il existe apparemment d'autres mécanismes de régulation de l'homéostasie énergétique par les adaptogènes. Ainsi, les adaptogènes diminuent vraisemblablement le niveau d'AMPc dans les cellules cérébrales en dérégulant l'expression des gènes impliqués dans la régulation de l'AMPc. 23 Par conséquent, de faibles niveaux d'AMPc diminuent l'activité globale de la protéine kinase A (PKA). Les effets de l'activation de la PKA varient selon le type cellulaire; par exemple, la PKA stimule les lipases dans les adipocytes, tandis que dans les myocytes et les hépatocytes, la PKA augmente la formation de glucose et sa transformation catabolique en pyruvate (glycolyse). Cela fournit de l'énergie libre sous forme d'adénosine triphosphate (ATP) et de nicotinamide adénine dinucléotide réduit (NADH), qui sont importants dans la réponse au stress. La régulation des niveaux d'AMPc et de l'activité de la PKA est l'un des mécanismes de régulation de l'homéostasie énergétique, en quelque sorte un commutateur métabolique entre catabolisme et anabolisme. Les transformations cataboliques induites par le stress sont induites par la régulation à la baisse de l'AMPc et de la PKA par les adaptogènes. Apparemment, la PKA est impliquée dans l'effet «d'économie d'énergie» des adaptogènes qui favorise les voies anaboliques consommatrices d'ATP. L'augmentation des niveaux intracellulaires d'ATP et la prévention de la conversion de l'ATP (en AMPc) sont dues à une inhibition de l'adénylate cyclase par les adaptogènes. Un stockage accru d'ATP semble représenter une source d'énergie pour d'autres conversions métaboliques dépendantes de l'ATP. Cela est cohérent avec le concept de génération d'ATP induite par les adaptogènes et leurs bienfaits potentiels dans les maladies liées au vieillissement et la fatigue. 23

Synergie et antagonisme de plusieurs plantes comme fondement de la découverte de nouveaux médicaments à meilleure efficacité et innocuité

La tradition Kampo utilise des combinaisons fixes de plantes médicinales dans des proportions standardisées. L'idée de combiner deux plantes ou substances ou plus, qui seront plus puissantes que n'importe quel ingrédient seul, est très attrayante pour plusieurs raisons: les ingrédients peuvent avoir des cibles et des mécanismes d'action différents dans les organismes humains, et donc un meilleur effet en combinaison; et la combinaison peut être utilisée à des doses plus faibles et peut être moins toxique si un ingrédient contient une impureté toxique. Les ingrédients peuvent aussi agir de façon synergique, procurant ainsi de nouveaux effets uniques qu'aucun ingrédient ne peut produire de façon indépendante. De façon synergique signifie que la combinaison est active, tandis que les ingrédients pris séparément sont inactifs. 17 , 23 , 25 , 451 La synergie peut aussi être interprétée comme la génération d'une nouvelle activité pharmacologique, qui est spécifique uniquement à la combinaison de deux ingrédients ou plus. 17 , 23 , 451 , 580 C'est un phénomène fantastique qui reste à comprendre pleinement; cependant, il a été observé dans diverses interactions à différents niveaux de communication intracellulaire, extracellulaire, de l'organisme, social et autres.

Cette comparaison concorde avec nos observations faites lors de notre analyse des profils de puces à ADN à l'échelle du transcriptome de l'expression génique de cellules névrogliques isolées après incubation avec plusieurs extraits de plantes adaptogènes, leurs combinaisons et des composés purifiés. 17 , 23 , 25 , 451 Il a été conclu que ce modèle expérimental est très utile pour évaluer les interactions synergiques et antagonistes de divers extraits végétaux, dans le but de découvrir une activité pharmacologique inattendue de nouvelles combinaisons ou de se débarrasser des effets indésirables des ingrédients dus à leurs interactions au sein des réseaux moléculaires intracellulaires. 17 , 25 Une analyse plus poussée des effets en aval des données de puces à ARNm permet de prédire les effets pharmacologiques des combinaisons fixes. 17 , 25 , 451 Par exemple, il a été constaté que la combinaison fixe d'Eleutherococcus et d'Andrographis pourrait être utile pour le traitement de l'encéphalite en raison de l'inhibition synergique de l'expression d'un certain nombre de gènes du réseau moléculaire impliqué dans le développement de l'encéphalite, alors que ni l'Eleutherococcus ni l'Andrographis pris individuellement n'ont d'effet sur ces gènes. 25 Bien que l'analyse par puces n'ait pas fourni la preuve définitive de l'efficacité de cette combinaison fixe chez l'humain atteint d'encéphalite après son administration orale, elle a fourni des informations sur ses effets prévisibles (score z > 2) sur les maladies et les fonctions biologiques, ainsi que des éclairages sur les gènes putatifs et des orientations pour les recherches futures et une possible mise en pratique.

Cette approche a été mise en œuvre pour l'évaluation des interactions synergiques et antagonistes de R. rosea (RR), W. somnifera (WS), E. senticosus (ES), Rhaponticum carthamoides (RC), Bryonia alba (BA) et de la mélatonine (M), dans le but de prédire les profils pharmacologiques et toxicologiques potentiels de leurs combinaisons (RR-BA, RR-WS, WS-M, RC-ES-WS). 17 , 25 , 451

Il a été constaté que le WS en combinaison avec la mélatonine dérégule de façon synergique plusieurs gènes impliqués dans la régulation du glucagon, la principale hormone catabolique qui augmente la concentration de glucose et de graisse dans la circulation sanguine, suggérant que WS-M pourrait être utile pour la prévention du diabète de type 2. 17 Une autre interaction synergique du WS avec le RR a induit la dérégulation de 20 gènes, dont 10 contribuent à l'activation prédite du développement neuronal, suggérant un effet bénéfique de cette combinaison sur le déclin lié à l'âge de la mémoire et des fonctions cognitives. 17

Ces modèles tiennent compte des interactions au sein du réseau biologique, qui sont importantes si les médicaments agissent sur diverses cibles du réseau ou si des mécanismes de rétroaction homéostatique sont opérants. Les modèles de pharmacologie des systèmes sont utiles pour décrire les mécanismes d'action synergiques de combinaisons complexes de plantes médicinales. Le terme synergie convient aux interactions de deux ingrédients ou plus conduisant à des effets pharmacologiques qualitativement nouveaux, par exemple à l'expression de gènes qui ne peut être obtenue par aucun ingrédient seul de façon indépendante. Au contraire, l'antagonisme survient à la suite de l'interaction de plusieurs ingrédients dans une combinaison, ce qui conduit à l'absence, à la réduction ou à la prévention des effets de tout ingrédient individuel de cette combinaison. 17 , 23 , 25 , 452

DÉFIS ET QUESTIONS RÉGLEMENTAIRES

Terminologie

Le terme adaptogènes, comme les termes antioxydants et vitamines, n'est pas encore couramment utilisé pour désigner un groupe pharmacologique distinct, malgré le fait que les termes activité adaptogène et adaptogène aient été adoptés par les autorités réglementaires du médicament et les médecins généralistes en Europe, aux États-Unis et en Asie.

En 2008, l'Agence européenne des médicaments a publié le «document de réflexion sur le concept d'adaptogène», qui se fondait sur et faisait référence aux 18 articles de synthèse publiés entre 1947 et 2005, incluant principalement des études sur l'Eleutherococcus et quelques autres adaptogènes. 581 Dans cette revue, le HMPC (auteurs anonymes) a conclu:

Le principe d'une action adaptogène nécessite des clarifications et des études supplémentaires dans les domaines préclinique et clinique. En tant que tel, le terme n'est pas accepté dans la terminologie pharmacologique et clinique couramment utilisée dans l'UE. Le HMPC est conscient du fait que de nombreuses études précliniques et cliniques ont été menées en vue de prouver le concept d'adaptogène. Cependant, les données cliniques présentent un certain nombre de lacunes telles que des déficiences dans la description des critères d'inclusion et d'exclusion, la description du médicament, le diagnostic, la conception de l'étude, l'analyse, etc. Un large éventail d'affections cliniques a été étudié et, dans certaines études, le nombre de patients était très faible. Aucune des études ne serait suffisante pour étayer l'efficacité des préparations d'Eleutherococcus dans une affection clinique clairement définie, bien que, au total, les données disponibles soient suffisantes pour justifier des recherches supplémentaires sur le concept d'adaptogène. Comme le terme «adaptogène» est considéré comme inapproprié pour une autorisation de mise sur le marché, davantage d'études cliniques et de données sur l'efficacité dans une affection clinique bien définie seraient nécessaires. Le concept d'adaptogène est suffisant pour être pris en compte dans l'évaluation des médicaments traditionnels à base de plantes (par exemple la monographie sur la racine d'Eleutherococcus). 3

Depuis la publication du «document de réflexion sur le concept d'adaptogène», un nombre considérable d'études qui enrichissent de façon significative les connaissances actuelles sur la pharmacologie, l'efficacité clinique et les mécanismes d'action des adaptogènes ont été publiées. Le terme adaptogènes a été utilisé dans de nombreuses publications indexées dans PubMed qui montrent clairement que l'affirmation «en tant que tel, le terme n'est pas accepté dans la terminologie pharmacologique et clinique couramment utilisée dans l'UE» est désormais loin de la réalité.

Divers médicaments adaptogènes à base de plantes, qui sont formellement divisés en deux catégories (CE-traditionnel, utilisé depuis au moins 30 ans, dont au moins 15 ans au sein de l'UE; et usage bien établi, utilisé au sein de l'UE depuis au moins 10 ans, avec une efficacité reconnue et un niveau d'innocuité acceptable), ont un niveau communément acceptable d'innocuité et d'efficacité dans diverses maladies. Néanmoins, davantage de preuves issues d'essais cliniques à grande échelle, bien contrôlés, portant sur des produits botaniques uniformes de haute qualité, ainsi que leurs données de pharmacovigilance de phase III, sont essentielles pour une mise en pratique plus large, au moins pour diminuer le risque de progression de la maladie et comme thérapie adjuvante dans les infections et les maladies chroniques.

Dans d'autres rapports d'évaluation, 1 , 2 le HMPC a conclu que les préparations de trois plantes adaptogènes peuvent être officiellement utilisées comme médicaments traditionnels à base de plantes.

Rhodiola: pour le soulagement temporaire des symptômes du stress, tels que la fatigue et la sensation de faiblesse, en Autriche, en Italie, aux Pays-Bas, en Espagne, en Suède et au Royaume-Uni. 1 Ginseng 2 et Eleutherococcus 3 : pour le soulagement des symptômes de l'asthénie (perte anormale de force et d'énergie) tels que la fatigue et la faiblesse en France, en Allemagne, en Lituanie, en Pologne, en Espagne et en Suède. 2 , 3

De plus, plusieurs produits d'Eleutherococcus ont une autorisation de mise sur le marché en Allemagne et au Danemark comme médicaments à base de plantes d'usage bien établi comme toniques revigorants chez les personnes présentant fatigue et affaiblissement, en cas de diminution de la capacité et de la puissance de concentration ainsi que contre la fatigue, et pendant les périodes de convalescence. 3

De même, un grand nombre de produits de ginseng ont une autorisation de mise sur le marché en Autriche, en Belgique, au Danemark, en France, en Allemagne, en Irlande, en Lettonie, en Pologne, au Portugal et en Espagne comme médicaments à base de plantes indiqués pour un usage «comme tonique en cas de fatigue et de faiblesse et de diminution de la capacité mentale et physique ainsi que de la concentration», dans «l'asthénie, telle que le manque de concentration, la fatigue, la faiblesse, la lassitude, le manque de vitalité ou en convalescence», et dans «l'épuisement, la fatigue et en convalescence; peut être essayé en cas de manque de concentration chez les personnes d'âge moyen et âgées lorsque d'autres causes de l'affection ont été exclues». 2

Cohérence des résultats des études cliniques

Le défi le plus important concerne les preuves de l'efficacité clinique des adaptogènes pour le traitement de nombreuses maladies induites par le stress et liées au vieillissement, qui devraient être démontrées dans des études cliniques à grande échelle, randomisées, en double aveugle, contrôlées par comparateur et non biaisées.

Les études sur des préparations bien définies montrent souvent des résultats contradictoires, ce qui est un trait commun des préparations à base de plantes en soi. Bien que de nombreuses études sur les adaptogènes aient suggéré un profil d'innocuité et de tolérance avantageux par rapport aux médicaments conventionnels, nous reconnaissons aussi plusieurs inconvénients des préparations à base de plantes en soi. Les préparations à base de plantes, bien que standardisées en constituants actifs, restent des mélanges très complexes de nombreux composés et peuvent avoir des effets positifs et négatifs variables selon des facteurs qui ont un impact crucial sur la reproductibilité de l'activité pharmacologique (par exemple les conditions de culture, le territoire régional et les différences de genre). Les difficultés de fabrication désavantagent les préparations à base de plantes par rapport aux médicaments conventionnels, qui sont des composés uniques restant identiques et reproductibles d'un lot à l'autre pendant la production. De plus, diverses préparations à base de plantes de la même plante médicinale standardisées différemment peuvent avoir des réponses dose-effet pharmacocinétiques et pharmacodynamiques différentes. Par exemple, la dose maximale active antifatigue, antidépressive et antistress de la marque SHR-5 d'extrait de R. rosea 355 , 356 , 357 , 360 pourrait être inactive pour un extrait différent de R. rosea, malgré le fait que les deux produits soient extraits de racines de Rhodiola ayant des compositions chimiques différentes. 350 , 582 Enfin, nous reconnaissons les difficultés à produire des médicaments à base de plantes offrant une efficacité reproductible dans le temps, et cela représente un défi et une limitation sérieux des médicaments à base de plantes et des compléments alimentaires en général. Cependant, malgré ces limitations, le développement de préparations à base de plantes pour la prévention et le traitement de nombreuses maladies présente un grand intérêt et a un potentiel prometteur pour des thérapies sûres, efficaces et abordables, avec une tolérance supérieure et une faible incidence d'effets indésirables. Davantage de preuves issues d'études cliniques correctement contrôlées sont nécessaires pour étayer les allégations de santé et les indications des préparations à base de plantes de qualité pharmaceutique destinées au traitement des maladies.

Modèles de pharmacologie des réseaux et de biologie des systèmes pour l'évaluation de l'activité pléiotrope des adaptogènes

Les adaptogènes sont polyvalents en ce qui concerne leurs effets pharmacologiques.

Les adaptogènes ont des effets pharmacologiquement pléiotropes, dont des activités antistress/antifatigue, stimulantes, toniques, antidépressives, neuroprotectrices, cardioprotectrices, hépatoprotectrices, gastroprotectrices, antioxydantes, auto-inflammatoires, immunomodulatrices, antitumorales, antivirales, antibactériennes et hypoglycémiantes. 1 , 2 , 3 , 4 Cette activité polyvalente est due à leur action sur les gènes codant les hormones, les facteurs de transcription et d'autres protéines régulatrices, qui jouent un rôle clé dans la régulation de nombreuses voies de signalisation intracellulaires canoniques et réseaux moléculaires, ainsi que dans la communication extracellulaire du système neuroendocrinien-immunitaire.

La spécificité de l'action pharmacologique de diverses plantes adaptogènes dépend à la fois de la composition chimique des extraits et de la dose. Une activité spécifique au produit (ou spécifique au composé) est théoriquement possible à la plus petite dose/concentration, lorsqu'un composé interagit sélectivement avec un seul type de récepteur, ce qui peut déclencher un minimum de voies de signalisation dans un réseau moléculaire. Bien que la molécule effectrice (ligand) à des doses plus élevées puisse interagir de façon non spécifique avec de nombreuses molécules de plusieurs réseaux, cela peut provoquer à la fois des régulations à la baisse par rétroaction et des interactions antagonistes de divers réseaux moléculaires, aboutissant à des réponses pharmacologiques et des effets toxiques très différents.

À faible et à dose normale, les adaptogènes agissent comme de légers stress-mimétiques, augmentant la plage homéostatique (Figure 1) et se traduisant par une résistance accrue au stress. À des doses plus élevées, ils peuvent supprimer l'inflammation et ainsi prévenir le vieillissement prématuré et maintenir la santé et la vitalité. C'est la différence «spécifique» des adaptogènes, qui activent des voies de signalisation adaptatives et augmentent la survie et la résilience face au stress, par rapport à certains autres composés naturels, les fameux PAINS (PAn-assay Interference compouNdS), tels que la toxoflavine, le gallate d'épigallocatéchine, la génistéine et le resvératrol. La quercétine, le -sitostérol, la rutine et la curcumine ne répondent pas à ces critères, malgré des effets pléiotropes non spécifiques dans de nombreuses expériences in vitro. 583

Les adaptogènes stimulent la neurogenèse et présentent une activité neuroprotectrice, suggérant leurs bienfaits potentiels dans les troubles neurodégénératifs. De façon surprenante, ils déclenchent des voies de signalisation apoptotiques associées à une activité antitumorale. La régulation à la fois des gènes de résistance au stress et des gènes proapoptotiques n'est pas nécessairement un paradoxe. Les adaptogènes stimulent les médiateurs de la réponse au stress et les facteurs de transcription, 17 qui peuvent orchestrer différents schémas d'expression génique selon la dose d'adaptogènes, activant peut-être les gènes de résistance au stress à des doses normales ou faibles, mais les gènes proapoptotiques à fortes doses au-delà d'un certain seuil. Il est possible que les adaptogènes régulent différents gènes dans différents types cellulaires, provoquant l'apoptose dans certaines cellules (par exemple les cellules cancéreuses) tout en favorisant la survie dans d'autres (par exemple dans les neurones et les cellules gliales). Fait important, l'induction de l'apoptose par les adaptogènes peut provoquer la mort de cellules endommagées ou anormales, ce qui peut prolonger l'espérance de vie de l'organisme entier.

Le processus adaptogène peut être très bien étudié à l'aide des approches de «biologie des systèmes» et de «pharmacologie des réseaux», qui ont le potentiel de fournir des traitements à base de plantes pour des maladies complexes, des affections chroniques et des syndromes. Il s'agit d'un système remarquablement complexe d'interactions synergiques de réseaux moléculaires et de systèmes de communication cellulaire qui, littéralement, totalisent plus que la somme des parties. Cela nécessite aussi une compréhension détaillée des concepts de maladie, comme nous l'avons exposé dans ce manuscrit, et, deuxièmement, l'utilisation de modèles pharmacologiques appropriés pour comprendre de tels effets. Il ne peut y avoir de corrélation univoque entre l'usage comme adaptogène et un modèle spécifique, et l'adéquation d'un modèle doit être évaluée avec soin avant de commencer les approches expérimentales. De telles approches peuvent aider à mieux comprendre ces systèmes complexes, et c'est un défi majeur pour l'avenir.

Innocuité et pharmacocinétique des adaptogènes

La littérature publiée sur la Rhodiola, l'Eleutherococcus, le Withania, le ginseng et le Schisandra ne fournit pas de motifs de préoccupation quant à l'innocuité, et les préparations à base de plantes contenant des adaptogènes ne sont pas nocives lorsqu'elles sont préparées et utilisées dans des conditions spécifiées. Aucun événement indésirable grave pouvant être clairement corrélé à l'ingestion d'adaptogènes n'a été rapporté par les essais cliniques, les études épidémiologiques ou les rapports de pharmacovigilance (rapports d'évaluation de l'EMA 2012-2014). 1 , 2 , 3 , 4 On pourrait suggérer qu'une telle tolérance élevée chez l'humain et un faible taux d'événements indésirables pourraient être dus à leur faible absorption et à leur faible biodisponibilité. Cependant, les données disponibles sur l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion des constituants actifs des plantes adaptogènes montrent que certains d'entre eux ont une biodisponibilité élevée et sont rapidement absorbés et largement distribués dans tous les organes et tissus impliqués dans la régulation du système neuroendocrinien-immunitaire. D'autres sont métabolisés en métabolites plus actifs ou affectent de façon significative le microbiote intestinal, qui joue un rôle important dans le maintien de l'homéostasie et le développement de plusieurs maladies chroniques, dont le cancer colorectal associé à la colite, entre autres.

Ainsi, les premières études pharmacocinétiques des adaptogènes 584 , 585 , 586 qui ont administré par voie intrapéritonéale de l'éleuthéroside B marqué au 3H (avec radioactivité localisée dans l'aglycone, 52 Ci/mmol) chez le rat ont démontré que l'éleuthéroside B est rapidement absorbé dans le sang et distribué dans le foie, les reins, les surrénales, le pancréas, le thymus, la rate, le cœur, les testicules, le cerveau et l'hypophyse. La mesure dans laquelle un composé est distribué dans tout le corps a un impact important sur son utilité thérapeutique.

La concentration la plus élevée du marqueur dans le sang a été observée 15 min après administration de l'éleuthéroside B marqué au 3H, et cette concentration a chuté fortement en 4 h et a été éliminée principalement par le système rénal avec l'urine. Environ 35 % du médicament marqué a été éliminé par l'urine 2 h après administration, 55 % après 4 h et 90 % après 48 h. Une petite quantité de radioactivité (2,5 %-3 %) a été éliminée avec les fèces. La majeure partie du médicament marqué s'est accumulée rapidement dans les organes et les tissus. En fait, après seulement 15 min, 88 % avait été absorbé et retenu à un niveau élevé pendant une durée assez longue. Après 8 h, jusqu'à 30 % du médicament administré était encore retenu dans les organes et les tissus. Cela représente un niveau exceptionnellement élevé d'incorporation d'éleuthéroside B marqué dans le foie et les reins, suivi d'une élimination rapide de ces organes. Les niveaux élevés d'éleuthéroside B marqué dans le pancréas peuvent probablement être attribués à sa participation active au processus de digestion et à sa synthèse de deux hormones importantes: l'insuline et le glucagon. L'accumulation d'éleuthéroside B dans les surrénales pendant jusqu'à 4 h suggère son influence sur le système hypophyso-corticosurrénalien. Dans le cerveau, un niveau minimal d'incorporation du marqueur radioactif avec une réduction insignifiante au fil du temps a été observé. L'éleuthéroside B ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique. 584 , 585 , 586 Fait intéressant, la biodisponibilité des éleuthérosides B et E individuels après administration orale d'un extrait aqueux de E. senticosus était significativement accrue par rapport à l'administration orale des composés isolés. Les deux éleuthérosides sont métabolisés et excrétés principalement par le foie et le rein. 587 L'absorption des éleuthérosides administrés par voie orale 588 et de l'isofraxidine 589 était aussi rapide, avec la concentration maximale notée respectivement à 0,4 et 0,2 h.

Les composés lipophiles tels que les lignanes sont bien distribués dans les tissus et les organes, où leur teneur est plus élevée que dans le plasma sanguin. 590

L'absorption de tout agent thérapeutique potentiel est une considération critique, en particulier pour l'administration orale. De nombreuses études pharmacocinétiques d'autres adaptogènes, dont des essais cliniques, ont été menées. 339 , 584 , 585 , 586 , 587 , 588 , 589 , 590 , 591 , 592 , 593 , 594 , 595 , 596 , 597 , 598 , 599 , 600 , 601 , 602 , 603 , 604 , 605 , 606 , 607 , 608 , 609 , 610 , 611 Certaines de ces études ont fourni des preuves du niveau et de la concentration à l'état d'équilibre des composés actifs dans le sang de sujets humains ayant reçu une administration orale des médicaments à base de plantes à doses thérapeutiques. Ces concentrations concordaient avec celles utilisées dans les études in vitro. 591 , 598 Par exemple, la concentration d'andrographolide (le composé actif de l'Andrographis et de sa combinaison avec l'Eleutherococcus) dans le plasma sanguin de sujets humains était d'environ 3,5 µM 2 h après la prise du médicament, 591 ce qui est adéquat pour présenter un effet anti-PAF in vitro (CE50, 5 µM). 440 Une comparaison des résultats obtenus chez l'humain et le rat a montré que la pharmacocinétique de l'andrographolide est similaire dans les deux espèces. Il a été constaté que l'andrographolide est rapidement et presque totalement absorbé (T1/2abs d'environ 25 min) dans le sang (biodisponibilité = 91 %, F = 0,91) après administration orale d'extrait d'Andrographis à une dose thérapeutique (20 mg/kg). Ainsi, dans la phase d'absorption, la concentration d'andrographolide dans le sang n'est pas significativement modifiée pendant les 1,5 premières heures et augmente jusqu'à un niveau maximal 2 h après l'administration orale. Il se lie intensément aux protéines sanguines et est redistribué entre le sang et les tissus en 1 à 2 h. La demi-vie d'élimination se situe entre 2 et 7 h. 591 L'étude de distribution tissulaire de l'andrographolide a révélé la concentration tissulaire la plus élevée dans le rein, suivi du foie, de la rate et du cerveau, tandis qu'une concentration presque identique a été observée dans le cœur et les poumons. 592

La pharmacocinétique de trois composés actifs (tyrosol, rhodioloside et rosavine) des extraits de R. rosea a été étudiée chez des rongeurs 597 , 598 , 599 , 600 , 601 , 602 , 603 et des volontaires sains. 597 Le salidroside a été rapidement absorbé dans le sang des rats (t max = 1 h; biodisponibilité: 75 %-90 %) et métabolisé en tyrosol dans les 2 h suivant l'administration orale de l'extrait de R. rosea. La concentration de tyrosol a atteint sa valeur maximale en 1,5-2,0 h, puis a diminué exponentiellement jusqu'au niveau basal en 3 h après l'administration orale de l'extrait. Bon nombre des paramètres pharmacocinétiques mesurés du salidroside purifié étaient significativement différents lorsque le composé pur était administré (C max, V dis, AUC, t-1/2, et t max et CI plus élevés) plutôt que l'extrait végétal. La rosavine avait une biodisponibilité plus faible (20 %-26 %) et était éliminée du sang en 2 h. La pharmacocinétique de la rosavine chez l'humain est différente de celle chez le rat. Par exemple, le t max (2 h) et le taux d'élimination étaient tous deux plus longs chez l'humain après administration orale de comprimés de Rhodiola à une dose journalière thérapeutique. La concentration maximale et la demi-vie d'élimination du salidroside étaient deux à trois fois plus élevées que celles de la rosavine. L'élimination du salidroside du sang était 1,8 fois plus longue que le temps d'élimination de la rosavine. L'effet bénéfique de R. rosea sur la performance mentale chez l'humain, qui a été observé 1 h après l'administration orale et a duré plus de 3 h, mérite d'être noté. Pendant cette période, la concentration de salidroside dans le sang humain était d'environ 587 ng/mL après 1 h et de 483 ng/mL après 4 h. 597 Il a été constaté qu'après administration intraveineuse, le salidroside était largement métabolisé en tyrosol puis distribué à divers organes et éliminé rapidement. Les niveaux les plus élevés de p-tyrosol ont été détectés dans le cœur, suivi de la rate, du rein, du foie et des poumons. 603

Il convient de noter que bon nombre des paramètres pharmacocinétiques mesurés du salidroside purifié étaient significativement différents lorsque le composé pur était administré (C max, Vdis, AUC, t-1/2, et t max et CI plus élevés) plutôt que l'extrait végétal total, 597 indiquant une interaction avec les autres constituants de l'extrait végétal.

Il faut aussi souligner que l'activité biologique des préparations de R. rosea n'est pas entièrement due au salidroside et au tyrosol, mais plutôt à l'ensemble du complexe de substances extraites de R. rosea. Cela vaut aussi pour le ginseng, le Schisandra et, vraisemblablement, pour tous les autres adaptogènes. La pharmacocinétique de différents composés actifs du ginseng a été étudiée à la fois chez l'animal et l'humain. 2 La biodisponibilité des ginsénosides est faible après administration orale, mais le comportement pharmacocinétique diffère selon les ginsénosides. 35 , 611 Les ginsénosides fortement glycosylés Rb1, Rb2, Rc, Rd., Re, Rg1 et Rg2 ont une faible stabilité dans le tractus gastro-intestinal, et ils sont facilement convertis en monoglycosides et en ginsénosides aglycones (par exemple CK, Rh2, Rh1 et F1) par l'acide gastrique et/ou la flore intestinale. 35 , 611 , 612 , 613 , 614 , 615 , 616

Après administration orale, les concentrations sanguines de ginsénosides sont élevées, mais leur taux d'absorption est faible. Tant le profil d'absorption des ginsénosides dans la muqueuse intestinale que la disponibilité des ginsénosides intacts et de leurs métabolites à partir des intestins sont exceptionnellement faibles. 35 , 611 La concentration maximale de ginsénosides dans le plasma est atteinte en 2 h, suggérant qu'ils sont rapidement absorbés et distribués dans les tissus. Rg1, Re, Rb1 et Rc atteignent le cerveau, mais leurs concentrations déclinent rapidement au fil du temps. 35 , 617 Rg1 et Re sont plus facilement distribués dans le cerveau, et ils sont considérés comme les principaux composants affectant directement les neurones du SNC. 617 Le taux plasmatique de ginsénosides indique que les ginsénosides protopanaxadiol ont des concentrations plus élevées et des demi-vies plus longues que les ginsénosides protopanaxatriol. 35 , 617 Après la biotransformation des ginsénosides, le microbiote intestinal produit des produits déglycosylés. 358 , 618 , 619 , 620 Les bactéries intestinales isolées de fèces humaines et certains micro-organismes d'origine alimentaire ainsi que des champignons du sol autour des racines de ginseng convertissent les ginsénosides glycosylés en composé K, 612 , 620 , 621 qui a un grand potentiel de chimioprévention du cancer. 342 Le composé K était le seul ginsénoside détecté dans le plasma et l'urine après administration orale de Rb1. 622 Les produits déglycosylés sont mieux absorbés que les ginsénosides du fait de leur plus grande capacité à traverser les membranes biologiques. 623

L'évaluation par l'EMA de la littérature disponible suggère que les métabolites des ginsénosides contribuent substantiellement aux effets pharmacologiques du ginseng. 2 Les métabolites sont bien distribués dans la plupart des tissus. 593 Il a été conclu que les métabolites des ginsénosides produits par le microbiote intestinal pourraient être plus actifs biologiquement que leurs précurseurs. 2 Les résultats d'études récentes 624 , 625 concordent avec cette conclusion: la préparation de ginseng ayant une teneur plus élevée en ginsénosides rares était plus active dans sa capacité à prévenir les symptômes du stress tels que la fatigue, l'altération de la mémoire, la diminution de la concentration et le déficit d'attention liés au travail quotidien chez des sujets sains, 624 ainsi qu'à renforcer la potentialisation à long terme dans des tranches d'hippocampe de rat. 625 Un métabolite actif du ginseng peut différer de son composé parent en termes de distribution et de clairance, et le composé parent et son métabolite peuvent être bioactifs par des mécanismes similaires ou différents. 342

Les résultats des études d'interaction plante-médicament de divers adaptogènes sont contradictoires. 1 , 2 , 3 , 4 , 598 , 626 , 627 , 628 Des interactions avec certaines isoenzymes du CYP ont été observées dans des études in vitro seulement à de fortes concentrations d'extraits végétaux qui dépassent largement leurs taux sanguins lorsqu'ils sont pris aux doses thérapeutiques standard et non associés à des marqueurs actifs. 1 , 598 , 626 , 627 , 628 Quelques études cliniques mal menées chez un nombre limité de sujets sains (absence de placebo, de randomisation appropriée, de procédure d'observance du traitement, de données pharmacocinétiques, de consommation suffisamment contrôlée d'ingrédients alimentaires actifs sur le CYP, etc.) ne fournissent pas de preuves solides étayant la pertinence clinique des effets d'interaction observés in vitro.

Dans l'ensemble, la pharmacocinétique de divers composés des extraits de plantes adaptogènes diffère selon leur structure chimique, leur lipophilie, leur solubilité dans l'eau, leur activité métabolique, leur concentration ainsi que la présence d'autres composés bioactifs dans les échantillons testés. Les adaptogènes sont distribués dans tous les organes et tissus impliqués dans la régulation du système neuroendocrinien-immunitaire

où ils déclenchent l'expression d'hormones et de régulateurs métaboliques clés des réponses de défense et de l'homéostasie cellulaire. C'est l'une des explications probables des effets pléiotropes des adaptogènes. Enfin, certains adaptogènes interagissent activement avec le microbiote intestinal, ce qui prévient la progression des maladies inflammatoires chroniques.

CONCLUSIONS GÉNÉRALES

Le concept d'adaptogène n'a pas une longue histoire en tant qu'analogue des SMT, même si les plantes adaptogènes ont été utilisées dans les SMT comme plantes rajeunissantes, toniques du qi, rasayanas et reconstituants pendant des siècles et sont formellement considérées comme «traditionnelles» par les autorités réglementaires du médicament en Europe et aux États-Unis. Il est étayé par une approche fondée sur les preuves et des évaluations statistiques d'études pharmacologiques et cliniques de l'efficacité et de l'innocuité de médicaments standardisés à base de plantes, ainsi que de leurs mécanismes d'action. L'efficacité des plantes utilisées dans les SMT a été étudiée à l'aide des théories et méthodes modernes de la biologie des systèmes et de la pharmacologie des réseaux. Dans cette revue, nous avons synthétisé nos connaissances sur les plantes adaptogènes couramment utilisées comme préparations médicales officinales en URSS/Russie et en médecine traditionnelle chinoise, en médecine ayurvédique, et dans d'autres SMT et systèmes médicaux alternatifs, et fourni un fondement moderne à leur usage dans le traitement des troubles induits par le stress et liés au vieillissement. Dans l'ensemble, les principes fondamentaux des SMT concordent avec ceux du concept d'adaptogène, qui utilise des modèles de biologie des systèmes et de pharmacologie des réseaux pour comprendre les fondements des SMT tels que l'«énergie vitale»/qi (chinois)/prana (indien)/pneuma (grec)/zorutyun (arménien)/od (allemand)/ruah (hébreu) et mana (polynésien), qui sont liés à l'adaptabilité. L'équilibre yin-yang peut être interprété comme l'«homéostasie», tandis que le «shanghuo» comme un état d'homéostasie menacée et de résistance diminuée au stress, qui est augmentée par les adaptogènes.

Les adaptogènes jouent des rôles clés dans la défense des organismes contre les agressions environnementales, dont les bactéries nuisibles, les maladies transmises par les insectes, les rayons ultraviolets excessifs du soleil, et les agressions de la pollution, de la chaleur et du froid excessifs, et de l'hypoxie.

La clé pour comprendre les adaptogènes est leur rôle dans l'établissement et le maintien de l'homéostasie adaptative en construisant la résistance naturelle du corps aux facteurs de stress, qui peuvent être de nature physique, chimique, biologique et psychologique. Les adaptogènes fonctionnent comme des vaccins-stress pour activer le système de défense du corps et le taux métabolique, inversant les effets physiques négatifs du stress et rétablissant l'équilibre et la santé du corps.

Si le système immunitaire ne fonctionne pas correctement en réagissant de façon excessive ou insuffisante aux agressions, les adaptogènes aident à rétablir la réponse immunitaire appropriée. Si le système immunitaire est trop actif, déclenchant des allergies et de l'asthme, une polyarthrite rhumatoïde ou un lupus, les adaptogènes abaissent la réponse du système immunitaire et la ramènent à un niveau normal. Si le système immunitaire est sous-actif, conduisant à des rhumes fréquents, des bronchites, des infections des sinus ou des oreilles, voire une pneumonie, ou provoquant une anémie ou des problèmes digestifs tels que des ulcères ou une diarrhée chronique, les adaptogènes peuvent aider à renforcer la réponse immunitaire, mettant ainsi fin au cycle de la maladie. Si la chimie du cerveau est déséquilibrée, les adaptogènes peuvent rétablir l'équilibre, ayant des effets profonds sur la fonction cognitive, la mémoire et l'humeur.

Le pouvoir des adaptogènes va bien au-delà du système immunitaire.

Les adaptogènes peuvent corriger les déséquilibres des cycles de division cellulaire qui font que les cellules se divisent de façon incontrôlée, provoquant finalement le cancer. Les adaptogènes ont un potentiel de prévention ou de report des maladies chroniques associées au vieillissement, compte tenu de leur étonnante capacité à réparer ce qui ne va pas, à renforcer ce qui va bien, à maintenir le corps en équilibre et à empêcher la détérioration des fonctions du corps. Les effets adaptogènes tels que ceux observés dans le ginseng, la Rhodiola, l'Eleutherococcus, le Withania et le Schisandra ont été scientifiquement validés comme étant efficaces contre l'inflammation chronique, l'athérosclérose, le trouble cognitif neurodégénératif (par exemple la maladie d'Alzheimer et d'autres formes de démence), les troubles métaboliques, le diabète, le cancer et une multitude d'autres maladies liées au vieillissement.

Dans l'ensemble, dans cette revue, nous comparons et analysons pour la première fois les principes fondamentaux, concepts et usages communs des plantes adaptogènes à l'aide d'une approche transculturelle et comparative. Nous démontrons que le concept d'adaptogène fournit un fondement scientifique aux plantes adaptogènes traditionnellement utilisées dans les maladies induites par le stress et liées au vieillissement. En conclusion, les principes fondamentaux des SMT concordent avec ceux du concept d'adaptogène, qui utilise des modèles de biologie des systèmes et de pharmacologie des réseaux pour comprendre les fondements des SMT.

CONFLITS D'INTÉRÊTS

Alexander G. Panossian est travailleur indépendant pour la société de recherche et développement Phytomed AB. Il a un contrat de prestataire indépendant avec Europharma USA Inc. Il n'a aucune action ni intérêt financier dans une quelconque société pharmaceutique. Tous les autres auteurs déclarent n'avoir aucun conflit d'intérêts.

CONTRIBUTIONS DES AUTEURS

Alexander G. Panossian a initié ce projet, planifié et rédigé la première et la dernière version du manuscrit. Tous les autres auteurs ont ajouté des parties spécifiques, revu et édité les versions de façon critique, et approuvé la version finale du manuscrit.

Références