¿Planta entera o molécula aislada?

Introducción

El número de publicaciones en fitomedicina y etnofarmacología, que ha crecido de forma exponencial en las últimas décadas, refleja un interés creciente por los medicamentos herbarios (Atanasov et al., 2021). Estos estudios aportan información detallada sobre la composición química de los medicamentos herbarios de uso tradicional y revelan los mecanismos moleculares de su acción farmacológica. Al mismo tiempo, cuanto más se sabe, más preguntas surgen, por ejemplo: ¿cuáles son las ventajas y las desventajas de los compuestos purificados frente a las preparaciones herbarias multicomponente? ¿Dónde está el límite entre la acción farmacológica selectiva y la inespecífica de los medicamentos herbarios? ¿Es posible esperar sin ninguna duda el efecto sinérgico de dos o más ingredientes en su combinación a partir del conocimiento acumulado sobre su uso tradicional o de los avances actuales en bioinformática, sin una validación experimental de los resultados predichos? ¿Qué ventajas tiene incorporar los enfoques de la farmacología de redes y de la biología de sistemas a la investigación etnofarmacológica? ¿Cómo lograr una eficacia terapéutica reproducible de los medicamentos herbarios?

Esta panorámica ofrece una opinión científica sobre este tema y no pretende ser una revisión exhaustiva de la investigación en el campo. Eso queda fuera del alcance del artículo, en el que solo se seleccionaron estudios representativos para la discusión.

Discusión

Ventajas y desventajas de los monofármacos purificados frente a los medicamentos herbarios multicomponente. Acción farmacológica selectiva e inespecífica de las preparaciones herbarias

Los interminables debates entre los partidarios de los conceptos reduccionista y holístico en la investigación para el descubrimiento de fármacos deberían llegar a un punto de acuerdo, ya que ambos enfoques tienen ventajas y desventajas (Van Regenmortel, 2004; Hopkins, 2008; Klipp et al., 2020; Panossian y Efferth, 2022).

Los compuestos purificados son más fáciles de controlar para asegurar una calidad y una eficacia reproducibles. Por otro lado, las preparaciones herbarias complejas pueden ser más eficaces gracias a sus efectos multidiana sobre diversos mecanismos rectores de los sistemas reguladores implicados en la patogénesis de los trastornos y en la progresión de las enfermedades (Panossian, 2017; Panossian et al., 2018a; Panossian et al., 2021a; Yang y Wang, 2021; Panossian y Efferth, 2022).

La búsqueda de una «bala mágica» que actúe de forma selectiva sobre un único receptor que responda específicamente a una acción farmacológica está lejos de la realidad por al menos dos razones.

La primera tiene que ver con las fracciones farmacofóricas de los ligandos (metabolitos secundarios vegetales farmacológicamente activos). Estas pueden interactuar, con distintos grados de afinidad, con los mismos sitios receptores situados en varias partes de macromoléculas implicadas en numerosos procesos reguladores (Gertsch, 2011).

Por ejemplo, el salidrósido, que estimula de forma dependiente de la dosis la expresión y la liberación de Hsp72 mediadas por NPY en células de neuroglía humana (Panossian et al., 2012), tiene el mismo farmacóforo aromático, el residuo p-hidroxil-metileno, que la fracción de tirosina, esencial para la unión a los receptores cerebrales y para la actividad del NPY en muchos procesos reguladores (Martel et al., 1990). Planteamos la hipótesis de que el residuo p-hidroxil-metileno de cinco unidades de tirosina (en la cadena polipeptídica del NPY) y el residuo p-hidroxil-etileno del tirosol y del salidrósido podrían competir por el sitio de unión del receptor de NPY, Figura 1 (Panossian et al., 2012).

Los resultados farmacológicos y toxicológicos de estas interacciones dependen de las concentraciones. A concentraciones bajas, solo una alta afinidad de la interacción ligando-receptor puede contribuir al efecto comparativamente «selectivo». Por el contrario, a concentraciones altas, las interacciones con otras proteínas pueden ser tóxicas y menos eficaces (Panossian et al., 2021a; Panossian et al., 2021b; Panossian et al., 2021c).

Además, algunos metabolitos secundarios de las plantas, como la toxoflavina, el galato de epigalocatequina, la genisteína y el resveratrol, se conocen como los denominados PAINS (compuestos que interfieren en todos los ensayos, pan assay interference compounds) e IMPS (panaceas metabólicas inválidas, invalid metabolic panaceas) en los estudios in vitro (Baell y Walters, 2014), en particular a concentraciones que no pueden alcanzarse en el ser humano debido a su baja biodisponibilidad.

La segunda razón es que la patogénesis y la progresión de las enfermedades, así como la recuperación de los organismos, son procesos de múltiples pasos en los que numerosos actores y sistemas reguladores participan en las redes de interacciones dinámicas. Estas interacciones dan lugar a diversos efectos farmacológicos y a diversos resultados de los sistemas funcionales.

Por ello, no es de extrañar que muchas revisiones exhaustivas sobre la farmacología de los medicamentos herbarios incluyan el mismo tipo de actividades, como la inmunomoduladora, la antiinflamatoria, la antioxidante, la neuroprotectora, la hepatoprotectora, la cardiovascular, la vasoactiva, etc., que se asocian con la presencia de las mismas clases de compuestos naturales, terpenoides, diversos compuestos fenólicos, etc. (Ahsan et al., 2020; Khan et al., 2021; Kumar et al., 2021; Ratan et al., 2021; Paul et al., 2021; Zeng et al., 2022).

Resultados favorables y desfavorables de la interacción sinérgica y antagónica de los componentes de las preparaciones herbarias multicomponente

El uso de formulaciones complejas que comprenden combinaciones fijas de varios extractos vegetales en la medicina tradicional china (MTC), el Kampo y otros sistemas médicos tradicionales sugiere que son más eficaces y, presumiblemente, menos nocivas (a dosis bajas) que sus ingredientes, debido a las interacciones aditivas (1 + 1 = 2), potenciadoras (0 + 1 > 1), amplificadoras (1 + 1 > 2) y sinérgicas (0 + 0 > 0) de los componentes de las preparaciones herbarias complejas. Hipotéticamente, las interacciones antagónicas (1 + 1 < 2) y atenuadoras (1 + 1 < 2) de los componentes de las preparaciones herbarias complejas también podrían influir en la toxicidad global (Panossian et al., 2018b).

Estas suposiciones se vieron respaldadas por una serie de estudios in vitro en los que se analizaron los efectos de varios extractos vegetales y de sus combinaciones híbridas sobre el número y la composición de los genes desregulados en cultivos de células cerebrales (Panossian et al., 2013; Panossian et al., 2015; Panossian et al., 2018a; Panossian et al., 2018b). La composición de los genes desregulados por las combinaciones híbridas de extractos vegetales fue cuantitativa y cualitativamente distinta de la composición de los genes desregulados por cada planta por separado, lo que sugiere que el impacto de la combinación híbrida sobre las células diana fue cualitativamente distinto de los efectos de los ingredientes, Figura 2 (Panossian et al., 2018a). Dicho de otro modo, los fitoquímicos de dos de los tres extractos vegetales muestran actividades farmacológicas bastante distintas cuando se combinan (Panossian et al., 2013; Panossian et al., 2015; Panossian et al., 2018a; Panossian et al., 2018b). Estos hallazgos son esenciales para comprender los resultados impredecibles obtenidos en los estudios clínicos de fármacos multicomponente y de complementos alimenticios (Jenkins et al., 2018; Boyle et al., 2022a; Boyle et al., 2022b; Noah et al., 2022).

Un ejemplo asombroso de la acción sinérgica de dos plantas es la bebida alucinógena Hoasca, empleada como la «liana del alma» en los cultos religiosos de los indígenas que viven en la zona del Amazonas (Barbosa et al., 2018; Santos et al., 2020). La Hoasca/Ayahuasca es la decocción elaborada a partir del arbusto Psychotria viridis Ruiz and Pav, que contiene N,N-dimetiltriptamina (DMT), y de la liana Banisteriopsis caapi (Spruce ex Griseb.) C.V Morton, que contiene los alcaloides β-carbolina harmina, harmalina y tetrahidroharmina (THH) (Barbosa et al., 2018; Santos et al., 2020; Callaway et al., 1999; Barbosa et al., 2016). La DMT tiene un efecto alucinógeno potente y de acción corta cuando se fuma o se administra por vía intravenosa, debido a sus acciones sobre los receptores cerebrales de serotonina 5-HT2, 5-HT1a y el transportador de proteína 5-HT (Callaway et al., 1999; Barbosa et al., 2016). La ingestión oral de DMT es ineficaz debido a la oxidación metabólica de la DMT por la MAO intestinal, pero puede revertirse cuando se inhibe la MAO intestinal, como ocurre en realidad al beber Hoasca (Callaway et al., 1999; Barbosa et al., 2016). Los efectos psíquicos de la Hoasca son consecuencia de la inactivación de la MAO presente en los intestinos, lo que protege a la DMT de la desaminación oxidativa y le permite llegar al cerebro a través del torrente sanguíneo (Callaway et al., 1999; Barbosa et al., 2016).

Partiendo del supuesto de la interacción sinérgica de varios componentes, los investigadores proponen que las combinaciones de varios ingredientes activos en una sola formulación pueden tener una efectividad superior y una mejor eficacia debido a sus múltiples efectos sobre diversas dianas (Efferth y Koch, 2011; Panossian et al., 2013; Panossian et al., 2015; Panossian et al., 2018b).

Sin embargo, estas expectativas y predicciones basadas exclusivamente en el análisis in silico podrían ser erróneas debido a las interacciones desconocidas y a la comunicación cruzada entre dianas moleculares dentro de las redes moleculares implicadas en la respuesta celular y global de los organismos a la intervención de los metabolitos secundarios de las plantas en condiciones patológicas. Varios estudios en humanos no han encontrado que la suplementación combinada sea útil para prevenir enfermedades y reducir la mortalidad (Watkins et al., 2000; Park et al., 2011). Las revisiones sistemáticas y los metaanálisis de ensayos controlados aleatorizados sobre vitaminas y minerales suplementarios en relación con los desenlaces de enfermedad cardiovascular y con la mortalidad por cualquier causa mostraron, en general, evidencia de calidad moderada o baja de beneficios preventivos (ácido fólico para la enfermedad cardiovascular total, ácido fólico y vitaminas del grupo B para el ictus), ausencia de efecto (multivitamínicos, vitaminas C, D, β-caroteno, calcio y selenio) o un aumento del riesgo (mezclas antioxidantes y niacina para la mortalidad por cualquier causa) [Jenkins et al., 2018]. Los resultados de estos estudios dieron lugar a la hipótesis del «cáliz envenenado», que sugiere que la multisuplementación excesiva podría interferir con la comunicación cruzada molecular implicada en la regulación del mantenimiento de la homeostasis celular y de los sistemas, lo que se traduce en respuestas fisiológicas adversas (Rutledge y Rose, 2015). Además, la eficacia global del tratamiento depende de forma significativa del contexto dietético; por ejemplo, el efecto prolongador de la vida del extracto de Rhodiola rosea en las moscas depende del contenido de carbohidratos y de calorías de la dieta, unido a la interacción con componentes dietéticos complejos presentes en el plátano, la cebada o el maíz (Rutledge et al., 2021).

Incorporación de los enfoques de la farmacología de redes y de la biología de sistemas a la investigación etnofarmacológica

Sobre la base de la interacción ligando-receptor, el concepto reduccionista no es un modelo adecuado para evaluar la eficacia y la seguridad de las preparaciones herbarias que afectan a múltiples funciones fisiológicas, revelan actividades farmacológicas polivalentes y se usan tradicionalmente en muchas afecciones (Panossian y Efferth, 2022; Panossian et al., 2021a; Zhang et al., 2019; Noor et al., 2022; Li y Zhang, 2013; Han et al., 2019; Zhou et al., 2020; Jiao et al., 2021).

El enfoque de la farmacología de redes es más adecuado para comprender sus mecanismos de acción y para predecir posibles efectos tóxicos, nuevas indicaciones de uso y la falta de actividad (Zhang et al., 2019; Noor et al., 2022; Li y Zhang, 2013; Han et al., 2019; Zhou et al., 2020; Jiao et al., 2021; Boezio et al., 2017; Chaudhari et al., 2020; Ma et al., 2021; Zhao et al., 2022; Cheng et al., 2018; Wang et al., 2021; Panossian y Efferth, 2022; Panossian et al., 2013; Panossian et al., 2018a; Panossian et al., 2021c).

No obstante, los resultados del análisis in silico deben basarse en hallazgos experimentales de la expresión génica y proteica de células aisladas (Ma et al., 2021; Zhao et al., 2022; Panossian y Efferth, 2022; Panossian et al., 2013; Panossian et al., 2018a; Panossian et al., 2021c) y validarse, al menos, en experimentos in vivo en roedores, seguidos de estudios clínicos en humanos (Cheng et al., 2018; Wang et al., 2021).

Reproducibilidad y consistencia de los resultados de los estudios farmacológicos y clínicos de la eficacia terapéutica de las preparaciones herbarias

Por lo general, los extractos vegetales contienen al menos varios compuestos activos que constituyen el ingrediente o la sustancia farmacéutica activa de los medicamentos herbarios, lo que dificulta asegurar su calidad reproducible. Por ello, no es de extrañar que la evaluación sistemática y el metaanálisis de la actividad farmacológica y de la eficacia terapéutica de las preparaciones herbarias concluyan a menudo que:

«La investigación sobre la eficacia es contradictoria» debido a «la falta de replicaciones independientes en distintos estudios. Parece justificarse más investigación, y se necesitan ensayos controlados aleatorizados rigurosamente diseñados y bien documentados que minimicen el sesgo» (Hung et al., 2011; Ishaque et al., 2012). La inconsistencia de los resultados y la falta de una eficacia terapéutica reproducible de los mismos extractos vegetales en distintos estudios se deben a muchas razones, pero sobre todo a las diferencias significativas en la composición química de las preparaciones herbarias utilizadas en los distintos estudios. Por ejemplo, el análisis químico de raíces y rizomas de R. rosea L. recolectados en distintas temporadas de recolección y en diversas regiones geográficas mostró una variabilidad significativa en la composición química y en la cantidad de compuestos farmacológicamente activos (Wiedenfeld et al., 2007; Dimpfel et al., 2018). Se observó un alto grado de variación en el contenido de todos los marcadores activos en los extractos herbarios (Dimpfel et al., 2018) y en los productos de Rhodiola disponibles para los compradores europeos a través de internet y de otras fuentes (Booker et al., 2016). Los autores concluyen que el contenido estandarizado de marcadores activos es necesario para el control de calidad de las preparaciones herbarias que contienen extractos de R. rosea, pero insuficiente para evaluar su eficacia potencial; se necesitan bioensayos adicionales para asegurar la actividad farmacológica reproducible de los extractos de R. rosea (Dimpfel et al., 2018). El mismo reto existe para casi todas las preparaciones herbarias del mercado mundial.

En conjunto, «los buenos sistemas de calidad y las buenas prácticas de fabricación permiten que los consumidores tengan la confianza de que los productos son auténticos y cumplen una especificación alta de calidad y seguridad» (Booker et al., 2016; Heinrich et al., 2022; Durazzo et al., 2022; Heinrich et al., 2018).

La calidad reproducible de las intervenciones herbarias es la cuestión primordial para asegurar la eficacia reproducible de los medicamentos herbarios. No obstante, junto con el problema de la falta de replicaciones independientes, existen otras preocupaciones relacionadas con la deficiente presentación de los resultados y con problemas de calidad metodológica, un riesgo de sesgo poco claro, dosis optimizadas y pautas de tratamiento que hay que corregir para lograr y observar la eficacia reproducible en distintos estudios clínicos (Kim et al., 2013; Lee et al., 2016; Li et al., 2021; Crawford et al., 2021; Wang et al., 2014; Liang et al., 2021). No hay evidencia clínica de que se haya alcanzado una concentración en estado estacionario del compuesto activo durante el curso del tratamiento. Eso es importante para alcanzar una eficacia terapéutica reproducible, ya que la concentración de compuestos activos en la sangre y en los tejidos de los órganos varía de forma significativa a lo largo del tiempo tras la administración del fármaco, desde el valor basal (0) hasta el máximo (Zhou et al., 2017). Eso podría ser crucial en algunos casos en los que se observaron efectos de inversión dependientes de la dosis (Panossian et al., 2021d).

Conclusión

Esta opinión de experto y las conclusiones anteriores se basan en observaciones convincentes que sugieren la conveniencia de una investigación más amplia en el campo.

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