Plante entière ou molécule isolée?

Introduction

Le nombre de publications en phytomédecine et en ethnopharmacologie, qui augmente de façon exponentielle depuis quelques décennies, témoigne d'un intérêt croissant pour les médicaments à base de plantes (Atanasov et al., 2021). Ces travaux fournissent des informations approfondies sur la composition chimique des médicaments à base de plantes d'usage traditionnel et mettent au jour les mécanismes moléculaires de leur action pharmacologique. Or, plus on en sait, plus les questions se multiplient, par exemple: Quels sont les avantages et les inconvénients des composés purifiés par rapport aux préparations à base de plantes à composants multiples? Où se situe la limite entre l'action pharmacologique sélective et l'action non spécifique des médicaments à base de plantes? Peut-on, sans le moindre doute, s'attendre à un effet synergique de deux ingrédients ou plus dans leur combinaison, sur la seule base des connaissances accumulées à partir de leur usage traditionnel ou des progrès actuels de la bio-informatique, sans validation expérimentale des résultats prédits? Quels sont les avantages d'intégrer les approches de la pharmacologie des réseaux et de la biologie des systèmes à la recherche ethnopharmacologique? Comment obtenir une efficacité thérapeutique reproductible des médicaments à base de plantes?

Cet aperçu propose une opinion scientifique sur ce sujet et ne prétend pas constituer une revue exhaustive de la recherche dans ce domaine. Cela dépasse le cadre de cet article, dans lequel seules des études représentatives ont été retenues pour la discussion.

Discussion

Avantages et inconvénients des médicaments purifiés à substance unique par rapport aux médicaments à base de plantes à composants multiples. Action pharmacologique sélective et non spécifique des préparations à base de plantes

Les débats sans fin entre les partisans des concepts réductionnistes et holistiques dans la recherche de nouveaux médicaments devraient aboutir à un compromis, puisque les deux approches présentent des avantages et des inconvénients (Van Regenmortel, 2004; Hopkins, 2008; Klipp et al., 2020; Panossian et Efferth, 2022).

Les composés purifiés sont plus faciles à contrôler pour garantir une qualité et une efficacité reproductibles. En revanche, une préparation complexe à base de plantes peut être plus efficace en raison de ses effets multicibles sur les divers mécanismes qui gouvernent les systèmes de régulation impliqués dans la pathogenèse des troubles et la progression des maladies (Panossian, 2017; Panossian et al., 2018a; Panossian et al., 2021a; Yang et Wang, 2021; Panossian et Efferth, 2022).

La recherche d'une «balle magique» ciblant sélectivement un récepteur unique qui répondrait spécifiquement à une action pharmacologique est loin de la réalité, pour au moins deux raisons.

La première tient aux fragments pharmacophores des ligands (les métabolites secondaires végétaux pharmacologiquement actifs). Ceux-ci peuvent interagir, avec des degrés d'affinité variables, avec les mêmes sites récepteurs répartis sur plusieurs parties de macromolécules impliquées dans de nombreux processus de régulation (Gertsch, 2011).

Par exemple, le salidroside, qui stimule de façon dose-dépendante l'expression et la libération de Hsp72 médiées par le NPY dans les cellules névrogliques humaines (Panossian et al., 2012), possède le même pharmacophore aromatique, le résidu p-hydroxyle-méthylène, que le fragment tyrosine, essentiel à la liaison aux récepteurs cérébraux et à l'activité du NPY dans de nombreux processus de régulation (Martel et al., 1990). Nous avons émis l'hypothèse que le résidu p-hydroxyle-méthylène de cinq unités tyrosine (dans la chaîne polypeptidique du NPY) et le résidu p-hydroxyle-éthylène du tyrosol et du salidroside pourraient entrer en compétition sur le site de liaison du récepteur du NPY, Figure 1 (Panossian et al., 2012).

Les effets pharmacologiques et toxicologiques de ces interactions dépendent des concentrations. À faible concentration, seule une forte affinité de l'interaction ligand-récepteur peut contribuer à l'effet comparativement «sélectif». À l'inverse, à forte concentration, les interactions avec d'autres protéines peuvent être toxiques et moins efficaces (Panossian et al., 2021a; Panossian et al., 2021b; Panossian et al., 2021c).

En outre, certains métabolites secondaires végétaux, comme la toxoflavine, le gallate d'épigallocatéchine, la génistéine et le resvératrol, sont connus dans les études in vitro comme des PAINS (composés interférant de façon générale dans les essais) et des IMPS (panacées métaboliques invalides) (Baell et Walters, 2014), en particulier à des concentrations qui ne peuvent être atteintes chez l'humain en raison de leur faible biodisponibilité.

La seconde raison est que la pathogenèse et la progression des maladies, tout comme le rétablissement des organismes, sont des processus à plusieurs étapes dans lesquels de nombreux acteurs et systèmes de régulation participent à des réseaux d'interactions dynamiques. Ces interactions donnent lieu à divers effets pharmacologiques et à divers résultats des systèmes fonctionnels.

Il n'est donc pas surprenant que de nombreuses revues exhaustives sur la pharmacologie des médicaments à base de plantes rapportent le même type d'activités, par exemple immunomodulatrice, anti-inflammatoire, antioxydante, neuroprotectrice, hépatoprotectrice, cardiovasculaire, vasoactive, etc., associées à la présence des mêmes classes de composés naturels, terpénoïdes, divers composés phénoliques, etc. (Ahsan et al., 2020; Khan et al., 2021; Kumar et al., 2021; Ratan et al., 2021; Paul et al., 2021; Zeng et al., 2022).

Effets favorables et défavorables des interactions synergiques et antagonistes entre les composants des préparations à base de plantes à composants multiples

L'utilisation de formulations complexes comprenant des combinaisons fixes de plusieurs extraits de plantes dans la médecine traditionnelle chinoise (MTC), le Kampo et d'autres systèmes médicaux traditionnels laisse penser qu'elles sont plus efficaces et vraisemblablement moins nocives (à faible dose) que leurs ingrédients, en raison des interactions additives (1 + 1 = 2), potentialisatrices (0 + 1 > 1), amplificatrices (1 + 1 > 2) et synergiques (0 + 0 > 0) des composants des préparations complexes à base de plantes. De façon hypothétique, les interactions antagonistes (1 + 1 < 2) et atténuatrices (1 + 1 < 2) des composants des préparations complexes à base de plantes pourraient aussi influer sur la toxicité globale (Panossian et al., 2018b).

Ces hypothèses ont été étayées par la série d'études in vitro dans lesquelles ont été analysés les effets de plusieurs extraits de plantes et de leurs combinaisons hybrides sur le nombre et la composition des gènes dérégulés dans des cultures de cellules cérébrales (Panossian et al., 2013; Panossian et al., 2015; Panossian et al., 2018a; Panossian et al., 2018b). La composition des gènes dérégulés par les combinaisons hybrides d'extraits de plantes était quantitativement et qualitativement différente de la composition des gènes dérégulés par chaque plante prise séparément, ce qui suggère que l'effet de la combinaison hybride sur les cellules cibles était qualitativement différent des effets des ingrédients, Figure 2 (Panossian et al., 2018a). Autrement dit, les composés phytochimiques de deux des trois extraits de plantes présentent des activités pharmacologiques tout à fait différentes lorsqu'ils sont combinés (Panossian et al., 2013; Panossian et al., 2015; Panossian et al., 2018a; Panossian et al., 2018b). Ces résultats sont essentiels pour comprendre les résultats imprévisibles obtenus dans les études cliniques de médicaments et de compléments alimentaires à composants multiples (Jenkins et al., 2018; Boyle et al., 2022a; Boyle et al., 2022b; Noah et al., 2022).

Un exemple remarquable de l'action synergique de deux plantes est la boisson hallucinogène Hoasca, utilisée comme «liane de l'âme» dans les cultes religieux des Indiens vivant en Amazonie (Barbosa et al., 2018; Santos et al., 2020). La Hoasca/Ayahuasca est la décoction préparée à partir de l'arbuste Psychotria viridis Ruiz and Pav, qui contient de la N,N-diméthyltryptamine (DMT), et de la liane Banisteriopsis caapi (Spruce ex Griseb.) C.V Morton, qui contient les alcaloïdes β-carboline harmine, harmaline et tétrahydroharmine (THH) (Barbosa et al., 2018; Santos et al., 2020; Callaway et al., 1999; Barbosa et al., 2016). La DMT a un effet hallucinogène puissant et de courte durée lorsqu'elle est fumée ou administrée par voie intraveineuse, du fait de ses actions sur les récepteurs cérébraux de la sérotonine 5-HT2, 5-HT1a et sur le transporteur protéique de la 5-HT (Callaway et al., 1999; Barbosa et al., 2016). La prise orale de DMT est inefficace en raison de l'oxydation métabolique de la DMT par la MAO intestinale, mais cette inefficacité peut être levée lorsque la MAO intestinale est inhibée, ce qui se produit précisément lors de la consommation de Hoasca (Callaway et al., 1999; Barbosa et al., 2016). Les effets psychiques de la Hoasca résultent de l'inactivation de la MAO présente dans les intestins, ce qui protège la DMT de la désamination oxydative et lui permet d'atteindre le cerveau par la circulation sanguine (Callaway et al., 1999; Barbosa et al., 2016).

Partant de l'hypothèse d'une interaction synergique de plusieurs composants, des chercheurs proposent que les combinaisons de plusieurs ingrédients actifs dans une même formulation puissent présenter une efficacité supérieure, grâce à de multiples effets sur diverses cibles (Efferth et Koch, 2011; Panossian et al., 2013; Panossian et al., 2015; Panossian et al., 2018b).

Cependant, ces attentes et ces prédictions fondées exclusivement sur l'analyse in silico peuvent se révéler erronées, en raison d'interactions inconnues et de dialogues croisés entre cibles moléculaires au sein des réseaux moléculaires impliqués dans la réponse cellulaire et globale des organismes à l'intervention des métabolites secondaires végétaux en conditions pathologiques. Plusieurs études chez l'humain n'ont pas montré que la supplémentation combinée était utile pour prévenir les maladies et réduire la mortalité (Watkins et al., 2000; Park et al., 2011). Les revues systématiques et méta-analyses d'essais contrôlés randomisés portant sur les vitamines et minéraux en supplément, et leurs effets sur les maladies cardiovasculaires et la mortalité toutes causes confondues, ont montré des preuves généralement de qualité modérée ou faible en faveur de bénéfices préventifs (acide folique pour l'ensemble des maladies cardiovasculaires, acide folique et vitamines B pour l'accident vasculaire cérébral), une absence d'effet (multivitamines, vitamines C, D, β-carotène, calcium et sélénium), ou un risque accru (mélanges antioxydants et niacine pour la mortalité toutes causes confondues) [Jenkins et al., 2018]. Les résultats de ces études ont conduit à l'hypothèse du «calice empoisonné», selon laquelle une multi-supplémentation excessive pourrait interférer avec les dialogues croisés moléculaires impliqués dans la régulation du maintien de l'homéostasie cellulaire et systémique, entraînant des réponses physiologiques indésirables (Rutledge et Rose, 2015). De plus, l'efficacité globale d'un traitement dépend fortement du régime alimentaire de fond, par exemple l'effet d'allongement de la durée de vie de l'extrait de Rhodiola rosea chez la mouche dépend de la teneur en glucides et en calories de l'alimentation, couplée à l'interaction avec les composants alimentaires complexes présents dans les bananes, l'orge ou le maïs (Rutledge et al., 2021).

Intégrer les approches de la pharmacologie des réseaux et de la biologie des systèmes à la recherche ethnopharmacologique

Fondé sur l'interaction ligand-récepteur, le concept réductionniste n'est pas un modèle approprié pour évaluer l'efficacité et l'innocuité des préparations à base de plantes qui agissent sur de multiples fonctions physiologiques, révèlent des activités pharmacologiques polyvalentes et sont traditionnellement utilisées dans de nombreuses affections (Panossian et Efferth, 2022; Panossian et al., 2021a; Zhang et al., 2019; Noor et al., 2022; Li et Zhang, 2013; Han et al., 2019; Zhou et al., 2020; Jiao et al., 2021).

L'approche de la pharmacologie des réseaux est mieux adaptée pour comprendre leurs mécanismes d'action et prédire d'éventuels effets toxiques, de nouvelles indications d'utilisation et une absence d'activité (Zhang et al., 2019; Noor et al., 2022; Li et Zhang, 2013; Han et al., 2019; Zhou et al., 2020; Jiao et al., 2021; Boezio et al., 2017; Chaudhari et al., 2020; Ma et al., 2021 Zhao et al., 2022; Cheng et al., 2018; Wang et al., 2021; Panossian et Efferth, 2022; Panossian et al., 2013; Panossian et al., 2018a; Panossian et al., 2021c).

Cependant, les résultats de l'analyse in silico doivent reposer sur des données expérimentales d'expression des gènes et des protéines de cellules isolées (Ma et al., 2021 Zhao et al., 2022; Panossian et Efferth, 2022; Panossian et al., 2013; Panossian et al., 2018a; Panossian et al., 2021c) et être validés au moins par des expériences in vivo sur des rongeurs, suivies d'études cliniques chez l'humain (Cheng et al., 2018; Wang et al., 2021).

Reproductibilité et cohérence des résultats des études pharmacologiques et cliniques sur l'efficacité thérapeutique des préparations à base de plantes

En règle générale, les extraits de plantes contiennent au moins plusieurs composés actifs constituant l'ingrédient ou la substance pharmaceutique active des médicaments à base de plantes, ce qui rend difficile de garantir une qualité reproductible. Il n'est donc pas surprenant que l'évaluation systématique et la méta-analyse de l'activité pharmacologique et de l'efficacité thérapeutique des préparations à base de plantes concluent souvent que:

«La recherche sur l'efficacité est contradictoire», en raison d'«un manque de réplications indépendantes dans différentes études. Des recherches supplémentaires semblent justifiées, et des essais contrôlés randomisés rigoureusement conçus et correctement rapportés, réduisant au minimum les biais, sont nécessaires» (Hung et al., 2011; Ishaque et al., 2012). L'incohérence des résultats et l'absence d'efficacité thérapeutique reproductible des mêmes extraits de plantes dans différentes études tiennent à de nombreuses raisons, mais avant tout à des différences importantes dans la composition chimique des préparations à base de plantes utilisées dans les différentes études. Par exemple, l'analyse chimique de racines et de rhizomes de R. rosea L. récoltés à différentes saisons de récolte dans diverses régions géographiques a révélé une variabilité importante de la composition chimique et de la quantité de composés pharmacologiquement actifs (Wiedenfeld et al., 2007; Dimpfel et al., 2018). Un degré élevé de variation de la teneur de tous les marqueurs actifs a été observé dans des extraits de plantes (Dimpfel et al., 2018) et dans des produits à base de Rhodiola accessibles aux acheteurs européens via Internet et d'autres sources (Booker et al., 2016). Les auteurs concluent qu'une teneur standardisée en marqueurs actifs est nécessaire au contrôle qualité des préparations à base d'extraits de R. rosea, mais insuffisante pour évaluer leur efficacité potentielle; des essais biologiques supplémentaires sont nécessaires pour garantir l'activité pharmacologique reproductible des extraits de R. rosea (Dimpfel et al., 2018). Le même défi se pose pour la quasi-totalité des préparations à base de plantes sur le marché mondial.

Dans l'ensemble, «des systèmes de qualité et des pratiques de fabrication de bonne qualité permettent aux consommateurs d'avoir confiance dans le fait que les produits sont authentiques et répondent à un cahier des charges exigeant en matière de qualité et de sécurité» (Booker et al., 2016; Heinrich et al., 2022; Durazzo et al., 2022; Heinrich et al., 2018).

La qualité reproductible des interventions à base de plantes est la question première pour garantir l'efficacité reproductible des médicaments à base de plantes. Toutefois, au-delà du problème du manque de réplications indépendantes, d'autres préoccupations tiennent à un rapport de résultats insuffisant et à des problèmes de qualité méthodologique, à un risque de biais mal défini, à des doses optimisées et à des schémas thérapeutiques à corriger pour rectifier et observer l'efficacité reproductible dans diverses études cliniques (Kim et al., 2013; Lee et al., 2016; Li et al., 2021; Crawford et al., 2021; Wang et al., 2014; Liang et al., 2021). Il n'existe aucune preuve clinique qu'une concentration à l'état d'équilibre du composé actif ait été atteinte pendant la durée du traitement. C'est pourtant important pour parvenir à une efficacité thérapeutique reproductible, puisque la concentration des composés actifs dans le sang et les tissus des organes varie fortement au fil du temps après l'administration du médicament, de la valeur initiale (0) à la valeur maximale (Zhou et al., 2017). Cela peut être déterminant dans certains cas où des effets d'inversion dose-dépendants ont été observés (Panossian et al., 2021d).

Conclusion

Cette opinion d'expert et les conclusions ci-dessus reposent sur des observations convaincantes qui appellent des recherches approfondies supplémentaires dans ce domaine.

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