Una llave maestra, no una bala mágica

Resumen

El concepto reduccionista, basado en la interacción ligando-receptor, no es un modelo adecuado para los adaptógenos, y las preparaciones herbarias afectan a múltiples funciones fisiológicas, revelan actividades farmacológicas polivalentes y se usan tradicionalmente en muchas afecciones. Esta revisión, por primera vez, ofrece un fundamento para la eficacia terapéutica pleiotrópica de los adaptógenos a partir de la evidencia de estudios recientes de expresión génica en células diana, en los que se aplicaron los enfoques de la farmacología de redes y la biología de sistemas. Se identifican las dianas moleculares específicas y los mecanismos de señalización de la respuesta adaptativa al estrés implicados en los modos de acción inespecíficos de los adaptógenos.

Introducción

Las ventajas de la farmacología de redes y del enfoque de la biología de sistemas frente al concepto reduccionista basado en la interacción ligando-receptor se debatieron recientemente en varias revisiones [1,2,3,4,5]. La farmacología se ocupa de la acción de los fármacos sobre los sistemas fisiológicos con fines terapéuticos, centrándose en las teorías, los procedimientos y los mecanismos relacionados con el control químico de los procesos fisiológicos. La farmacología busca definir los eventos moleculares que inician los efectos de un fármaco sobre las dianas farmacológicas en los sistemas terapéuticos y de otro tipo. El término «diana farmacológica» se refiere a biomoléculas, como el ADN, el ARNm y las proteínas, incluidos los receptores transmembrana y nucleares, los canales iónicos, las proteínas de transporte y numerosas enzimas a las que un fármaco se une primero en el organismo para producir su efecto farmacológico (Figura 1).

La unión complementaria de las moléculas de un fármaco a una proteína con una función fisiológica en la célula puede modificar la respuesta fisiológica y dar lugar a un efecto farmacológico. La eficacia de dirigir un fármaco (ligando) a su biomolécula específica (receptor) depende de la estructura química y de la afinidad del fármaco.

Históricamente, la estrategia de desarrollo de fármacos asumía que un mecanismo de acción de diana única es la mejor opción para obtener un terapéutico específico de diana, selectivo para tratar afecciones concretas y libre de efectos adversos. Sin embargo, muchos fármacos y compuestos naturales interactúan y se unen a múltiples receptores (interacción multidiana), lo que da lugar a una acción farmacológica polivalente y a una actividad terapéutica pleiotrópica. Por ejemplo, la actividad terapéutica politrópica del ginseng y de algunos compuestos naturales o extractos vegetales «de tipo ginseng», por ejemplo, Eleutherococcus senticosus (Rupr. y Maxim.) Maxim., Rhodiola rosea L., Withania somnifera (L.) Dunal., Schisandra chinensis (Turcz.) Baill., Andrographis paniculata (Burm. f.) Nees, Rhaponticum cartamoides Iljin y Bryonia alba L., conocidos colectivamente como adaptógenos, se asocia con sus modos de acción polivalentes sobre el complejo neuroendocrino-inmunitario (sistema del estrés), con sus efectos multidiana sobre las vías de señalización de la respuesta adaptativa al estrés y con las redes moleculares aliadas a estas dianas farmacológicas [5,6,7,8,9]. Inicialmente, los adaptógenos se definieron como plantas «de tipo ginseng», que aumentan el llamado «estado de resistencia inespecífica» de un organismo frente al estrés, lo que da lugar a una actividad tónica, protectora frente al estrés y adaptogénica [5]. En la actualidad, los adaptógenos se definen como una categoría terapéutica o grupo farmacológico de medicamentos herbarios o productos nutricionales que aumentan la adaptabilidad, la supervivencia y la resiliencia frente al estrés y el envejecimiento, al activar vías de señalización adaptativa intracelulares y extracelulares de los sistemas de defensa celulares y del organismo (sistema del estrés, por ejemplo, el complejo neuroendocrino-inmunitario). Además, los adaptógenos desencadenan la generación de hormonas (cortisol, hormona liberadora de corticotropina (CRH), hormonas liberadoras de gonadotropina, urocortina, neuropéptido Y), que desempeñan papeles clave en la regulación metabólica y la homeostasis [9].

Nuestros estudios recientes revelaron los efectos a escala de todo el genoma de varios extractos herbarios adaptogénicos en cultivo de células cerebrales [6,7,8,10,11,12,13,14,15]. Estos datos ponen de relieve la activación constante de las vías de señalización de la respuesta adaptativa al estrés (ASRSP) por los adaptógenos en células neurogliales T98G [6]. Los adaptógenos afectaron a muchos genes que desempeñan papeles críticos en la modulación de la homeostasis adaptativa, lo que indica su capacidad para modificar la expresión génica y prevenir los trastornos inducidos por el estrés y asociados al envejecimiento [9]. Estos estudios ofrecieron una visión integral de los mecanismos moleculares por los que los adaptógenos ejercen efectos protectores frente al estrés.

Sin embargo, el fundamento de la eficacia terapéutica pleiotrópica de los adaptógenos, así como las dianas moleculares específicas y los mecanismos de señalización de la respuesta adaptativa al estrés implicados en los modos de acción inespecíficos de los adaptógenos, no se han definido con claridad.

Tendencias en la investigación en farmacología de redes

Hacia una medicina de precisión basada en redes

La llegada de la biología de sistemas condujo a un cambio de paradigma en la medicina, desde el diagnóstico y la terapia basados en los síntomas hacia la terapia individualizada, en la que los tratamientos farmacológicos se basan en los parámetros de enfermedad individuales de cada paciente. Se espera que la terapia individualizada sea más precisa y conduzca a mejores resultados del tratamiento. De ahí que se haya propuesto el término «medicina de precisión». El desarrollo de técnicas que permiten monitorear la expresión de genes, proteínas o metabolitos en su totalidad en células, tejidos y órganos fue la base de una nueva disciplina, la biología de sistemas. Se considera que estos conjuntos de datos de biomoléculas reflejan mejor los fenotipos y genotipos relacionados con la enfermedad que los métodos convencionales de la biomedicina. Los enormes perfiles de expresión derivados de estas moléculas no pueden inspeccionarse a simple vista y han de evaluarse con ayuda de herramientas bioinformáticas para captar los datos relevantes dentro de un amplio trasfondo de información irrelevante y reconstruir redes con sentido a partir de interacciones biomoleculares complejas. El objetivo de la «medicina de redes» es comprender la fisiopatología de las enfermedades a nivel de sistemas. Las redes de interacción relacionadas con la enfermedad («interactomas») constituyen la base para el desarrollo de nuevos fármacos que actúan sobre redes en lugar de sobre dianas únicas. Este es el objetivo de la «farmacología de redes» y de la «medicina de redes» [1,16].

Métodos de la farmacología de redes

Durante las dos últimas décadas nos hemos enfrentado a una revolución técnica con métodos nuevos que en conjunto se han denominado tecnologías «ómicas». El término «ómica» deriva del sufijo latino «-oma» e indica mediciones masivas en un intento de comprender una cuestión o un fenómeno biológico de forma integrada [17,18]. Las tecnologías ómicas típicas comprenden la genómica, la transcriptómica, la proteómica y la metabolómica. Más recientemente surgieron otros métodos, como la epigenómica, la lipidómica, la glucómica, etcétera. Los perfiles de micro-ARN y de ARN largo no codificante (ARNlnc), así como los microbiomas, también se cuentan entre las tecnologías «ómicas». Los microbiomas del intestino, la piel y otros órganos se han considerado el «genoma extendido» procedente de microorganismos que se suman al genoma humano [19].

Genómica

La secuenciación del genoma completo o de los exones aporta información sobre los polimorfismos de un solo nucleótido y las variaciones en el número de copias (deleciones, duplicaciones, amplificación). Los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) se han utilizado para identificar perfiles y marcadores de una gran variedad de enfermedades humanas [20,21]. Los retos asociados a los GWAS son la elucidación de los modos de acción relacionados con estas variantes genéticas, ya que (1) la función de los genes afectados no siempre se comprende bien, (2) sigue siendo difícil distinguir entre los cambios causantes y los concomitantes sin función, y (3) la relevancia funcional de las variaciones genéticas en las regiones no codificantes del genoma con frecuencia se desconoce [22].

Transcriptómica

La transcripción y la traducción son procesos biológicos clave tanto en condiciones fisiológicas como fisiopatológicas. La determinación exhaustiva de todos los perfiles de expresión de los transcritos de ARN favorece la comprensión de los procesos biológicos en las enfermedades y de la intervención mediante medicamentos [20]. Los estudios transcriptómicos se basan principalmente en la hibridación de microarrays o en la secuenciación del ARN y ayudan a elucidar no solo nuevas vías de las enfermedades, sino, más allá de eso, la identificación de nuevas redes de genes que interactúan y que son mucho más complejas que las simples vías de transducción de señales. La transcriptómica es de un valor inmenso para explorar los cambios de expresión durante la progresión de una enfermedad y para monitorear el éxito (o el fracaso) del tratamiento farmacológico.

Un hallazgo sorprendente, a primera vista, podría ser que solo existe una correlación modesta entre las expresiones transcriptómicas y proteómicas [20,23,24]. Esto puede indicar no solo diferencias en la robustez de los métodos de cuantificación entre los métodos de ARN y de proteínas, sino que también puede reflejar situaciones biológicas reales; por ejemplo, la expresión del ARNm y de la proteína de un mismo gen puede producirse con distancias temporales y con mecanismos reguladores postraduccionales adicionales (por ejemplo, mediante miARN) [20].

Proteómica

El método proteómico abarca las expresiones de todas las proteínas, incluidas las isoformas (por ejemplo, de las enzimas), las mutaciones de aminoácidos y las modificaciones postraduccionales (por ejemplo, fosforilación, prenilación, acetilación, etcétera). Todas estas variantes pueden afectar a las funciones de las proteínas y los péptidos. Por ello, los resultados proteómicos no solo reflejan el estado de expresión de una proteína, sino que también permiten conocer su estado funcional en tejidos sanos frente a enfermos, células tratadas frente a no tratadas, etcétera [25,26].

Metabolómica

La espectrometría de masas y los protocolos basados en la resonancia magnética nuclear permiten perfilar todos los compuestos de bajo peso molecular en tejidos, células, fluidos corporales y otras muestras biológicas [27,28]. Vincula los perfiles químicos con otros perfiles derivados de las «ómicas» en un sentido más amplio, hasta las «huellas» celulares y del organismo en su conjunto.

Otras tecnologías «ómicas»

Lipidómica: los lípidos desempeñan un papel crucial, no solo en la arquitectura celular (por ejemplo, como bicapas lipídicas en las biomembranas), sino también en los procesos de transducción de señales. Por ello, la medición a gran escala de los lípidos amplía nuestra comprensión de las redes de señalización en la fisiopatología y el monitoreo del tratamiento farmacológico [29,30].

La glucómica determina la presencia de azúcares (libres o formando complejos con otras moléculas, como los glucolípidos y las glucoproteínas) [31].

Microbiómica: un concepto emergente en la farmacología de redes es que los microorganismos del intestino, la piel y otros órganos son mediadores relevantes de la inflamación y de otros procesos del organismo. Así, los genomas microbianos pueden contribuir a la patogénesis [32].

Tecnologías «multiómicas»

Cabe esperar que la síntesis de varios métodos «ómicos» mejore la comprensión de los complejos circuitos reguladores de las células y los tejidos en comparación con las técnicas de una sola «ómica». Por ello, los enfoques «multiómicos» tratan de integrar de forma concertada los datos de la genómica, la transcriptómica, la proteómica, la metabolómica, etcétera. La integración bioinformática de los datos multiómicos puede realizarse mediante métodos no supervisados (por ejemplo, métodos bayesianos basados en correlación) o supervisados (por ejemplo, el aprendizaje de núcleos múltiples) [22,33,34]. Las redes multidimensionales pueden aportar un conocimiento mucho más preciso de la dinámica de expresión de los perfiles relacionados con la enfermedad. Esto puede corresponder a un aspecto holístico de la farmacología de redes. Un reto específico de la «multiómica» es que los conjuntos de datos no siempre están completos, y los puntos de datos faltantes dificultan la construcción de modelos fiables mediante la bioinformática.

Tecnologías «ómicas» de célula única

Los capítulos anteriores describieron la aplicación de las tecnologías «ómicas» bajo el supuesto de que los tejidos investigados son homogéneos, lo cual con frecuencia podría no ser el caso. Aunque las líneas celulares pueden ser más homogéneas que los tejidos sanos, la complejidad y la heterogeneidad de los tejidos enfermos son incluso mucho mayores. Por ello, han surgido técnicas nuevas para analizar la expresión génica a nivel de células individuales. La transcriptómica espacial permite identificar de forma simultánea la diversa expresión específica de la ubicación de células individuales aisladas. En comparación con la investigación de muestras de tejido en bloque, las técnicas de célula única conducen a un perfilado del transcriptoma más preciso [22,35]. La «ómica» de célula única requiere el aislamiento de las células, ya sea mediante clasificación celular activada por flujo o mediante microscopía de microdisección. El análisis de células individuales no se limita a áreas separadas espacialmente, como las células del sistema nervioso central y periférico o las células de distintos orígenes histológicos dentro de un tumor (por ejemplo, células cancerosas epidérmicas, fibroblastos, células inmunitarias).

Otra dimensión que puede añadirse a este tipo de análisis es el tiempo. Los perfiles de expresión temporales de los tejidos pueden diferir de forma significativa. Algunos ejemplos ilustrativos son (1) las distintas fases del desarrollo desde el embrión hasta el adulto, (2) la respuesta al estrés de los tejidos tras la exposición a xenobióticos, (3) la respuesta al tratamiento de los tejidos enfermos ante la terapia farmacológica, y (4) la detección temprana de células cancerosas recidivantes tras la quimioterapia (enfermedad residual mínima) [36,37]. A pesar del atractivo de las tecnologías de célula única, no deben ocultarse sus inconvenientes, como los altos costos y la baja cobertura [22].

Modelado de redes

Las variantes genéticas asociadas a enfermedades y los perfiles de expresión de fenotipos complejos requieren modelos bioinformáticos integrados para extraer información útil de enormes cantidades de datos. La inspección visual sin herramientas bioinformáticas apenas permitirá comprender mejor la fisiopatología de una enfermedad o predecir la respuesta a un fármaco en pacientes concretos. Esto se ha descrito como un «problema de macrodatos» [29]. Por ello, en los últimos años se han descrito enfoques elaborados de modelado bioinformático. Una estrategia es el enfoque «de arriba abajo», que asigna los genes identificados a redes relacionadas con la enfermedad. El enfoque «de abajo arriba» aprovecha el conocimiento existente sobre las funciones de los genes, las relaciones biológicas y las conexiones de red para crear nuevas redes moleculares relacionadas con la enfermedad [38]. Ambos enfoques adolecen de las lagunas de conocimiento existentes en cuanto a lo incompleto de los interactomas moleculares, la definición de los genes clave como «nodos» de las redes, etcétera. Por ello, la relevancia biológica de las redes moleculares identificadas debe verificarse mediante la experimentación in vitro e in vivo correspondiente. En la actualidad se está produciendo un avance floreciente de los métodos de inteligencia artificial, que aportan modelos más sofisticados para calcular redes moleculares precisas. En el contexto de la farmacología de redes, esto es especialmente prometedor, ya que la farmacología clásica se centra en vías de transducción individuales y en los efectos de los fármacos sobre ellas. En la biología de sistemas aparecen nuevas redes de «nodos» (elementos centrales funcionales) y «aristas» (interacciones funcionales). Estas redes suelen ser mucho más complejas que las vías individuales de transducción de señales. Pueden contener varias de estas vías de transducción de señales («módulos») y relaciones interactivas adicionales entre ellas que no se conocían antes.

En la biomedicina es de sentido común que los genes cooperan en redes interconectadas y no en vías lineales [39,40]. Así, pueden construirse redes de coexpresión entre las muestras de control y las de ensayo para identificar los nodos y módulos estrechamente relacionados. Sin embargo, estas redes pueden diferir entre los pares de comparación, es decir, tejidos sanos frente a enfermos, células tratadas con fármacos frente a no tratadas, etcétera. Comparar muestras emparejadas facilita encontrar aquellos interactomas de las muestras de ensayo que más se diferencian de las muestras de control [40,41].

Otra cuestión es cómo filtrar la información relevante de un cúmulo de información irrelevante en conjuntos de datos más grandes con muchos pacientes. Se han sugerido dos enfoques: la heterogeneidad de los grupos de muestras grandes (por ejemplo, causada por factores de confusión, efectos de lote, etcétera) puede superarse mediante el enfoque «reduccionista», que empareja muestras de control y de ensayo estrechamente relacionadas (por ejemplo, pacientes que reciben placebo y verum en ensayos clínicos) y elimina las muestras no coincidentes. La otra posibilidad es el enfoque «holístico», que integra tantos conjuntos de datos como sea posible y los somete a modelos estadísticos que tienen en cuenta la gran variabilidad de las muestras [40,42].

Otro aspecto que hay que tener en cuenta al modelar las interacciones de red es si los sistemas biológicos son adaptativos o no adaptativos. Los sistemas no adaptativos son relativamente estables a lo largo del tiempo (por ejemplo, una enfermedad en progresión) en comparación con los sistemas adaptativos, que pueden cambiar rápidamente ante una estimulación adecuada (por ejemplo, el sistema inmunitario) [43].

Otro punto que a menudo se descuida es que, hasta ahora, el énfasis principal se ha puesto en la estructura de las redes moleculares (es decir, qué gen interactúa con cuál), pero no en la magnitud de las interacciones entre los nodos y los módulos, y tampoco se ha tenido en cuenta la diversidad causada por interacciones que difieren en el tiempo y en el espacio [43].

La necesidad de procesar enormes cantidades de datos generados por las «ómicas» impulsó las aplicaciones del aprendizaje automático y la inteligencia artificial [44,45,46]. La inteligencia artificial permite evaluar enormes conjuntos de datos para extraer la información más relevante y detectar información que de otro modo quedaría oculta. Los algoritmos de redes neuronales requieren una potencia de cálculo suficientemente alta para clasificar conjuntos de datos complejos. Esto es especialmente cierto en el caso de los datos «multiómicos» de alta dimensión [22].

El procesamiento de enormes conjuntos de datos multidimensionales conlleva el peligro de que los modelos generados estén sesgados a causa del sobreajuste, la multicolinealidad de los parámetros y las soluciones de coeficientes infinitos [47]. Con frecuencia se aplican algoritmos específicos de reducción de dimensiones (por ejemplo, bosques aleatorios, máquinas de vectores de soporte, descomposición en valores singulares) para evitar estos problemas.

El objetivo general del modelado de enfermedades basado en las «ómicas» es desarrollar herramientas que aporten vías moleculares bien caracterizadas y que permitan construir redes de interacción fiables y explorar los factores básicos que impulsan la enfermedad [38,48]. Si se desarrollan fármacos dirigidos a estos impulsores de la enfermedad, nos acercaremos a lo que se ha denominado «medicina de redes» [49,50]. Fusionar la medicina de redes con la medicina de precisión individualizada podría suponer un cambio radical en la investigación farmacológica.

Desarrollo de biomarcadores basado en las «ómicas»

Los biomarcadores son valiosos en la medicina molecular para el subtipado refinado de las enfermedades, como indicadores de la progresión de la enfermedad, para la selección de terapias dirigidas, como predictores de la respuesta a los fármacos y como marcadores pronósticos de la supervivencia de los pacientes. Por ello, no es de extrañar que los perfiles generados mediante las tecnologías «ómicas» también se hayan explorado por su valor como biomarcadores. La tarea de identificar biomarcadores basados en las «ómicas» no es trivial, no solo porque los perfiles de biomarcadores constan de varios o muchos genes, sino también porque las redes genéticas y reguladoras pueden diferir considerablemente de un paciente a otro [51]. Los perfiles de marcadores de enfermedad que varían de un individuo a otro pueden explicarse por estilos de vida distintos en cada persona (factores ambientales, comorbilidad, comedicación, hábitos individuales, etcétera) [52]. Uno de los primeros kits comerciales es una prueba de concepto de que las tecnologías «ómicas» pueden utilizarse para el desarrollo de biomarcadores. El kit de diagnóstico MammaPrint, basado en microarrays de ADN, se apoya en 70 genes para determinar el pronóstico de las pacientes con cáncer de mama [53].

No debe subestimarse la influencia de los factores ambientales, ya que los polimorfismos en las enzimas metabolizadoras de xenobióticos y de fármacos representan un factor importante que influye no solo en la respuesta a los fármacos y en el resultado del tratamiento, sino también en las interacciones entre fármacos y en los efectos secundarios adversos [52]. Sin embargo, el mayor reto en el desarrollo de biomarcadores basados en las «ómicas» es delimitar biomarcadores fiables para seleccionar el fármaco adecuado para el paciente adecuado.

Monitoreo de la terapia basado en las «ómicas»

Entre los objetivos principales está el modelado de las enfermedades en general y la generación de modelos en distintas etapas. Las enfermedades avanzadas con frecuencia no se tratan bien con fármacos. Por ello, necesitamos modelos de la progresión de la enfermedad. Una estrategia es generar múltiples modelos de recambio conectados entre sí en cascada [43]. Los modelos secuenciales de enfermedad reflejan mejor la complejidad de las enfermedades y aportan una perspectiva más holística para la farmacología de redes. Cabe imaginar que podrían desarrollarse distintos fármacos para las distintas etapas de una misma enfermedad. La complejidad es, sin duda, uno de los principales problemas, y es esencial reducir el número de parámetros en los enormes conjuntos de datos sin empeorar el comportamiento dinámico del modelo [54,55].

En la farmacología clásica, el objetivo principal ha sido desarrollar fármacos monoespecíficos o, al menos, muy específicos. Este concepto era difícil de materializar, ya que la mayoría de los fármacos son más o menos promiscuos. Teniendo presente la complejidad de los modelos de red basados en las «ómicas», las intervenciones desde la biología de sistemas pueden aprovechar este hecho, y podrían desarrollarse fármacos nuevos capaces de actuar sobre múltiples dianas seleccionadas al mismo tiempo [56,57,58] (Figura 1). Una prueba de concepto de esta idea la representan varios inhibidores multiquinasa aprobados para uso clínico [59,60]. Constatar que la monoespecificidad es más ficción que realidad en la farmacología clásica también dio lugar al concepto de «reposicionamiento de fármacos». Los fármacos antiguos aprobados para una indicación de enfermedad concreta revelan en ocasiones actividad también en otras enfermedades [61,62,63,64,65]. Los nuevos métodos basados en redes para estudiar las interacciones fármaco-diana y sus relaciones enfermedad-gen representan herramientas atractivas para cribar de forma sistemática el interactoma proteína-proteína humano y reposicionar fármacos ya aprobados [66,67].

Además, este concepto respalda la hipótesis de que la farmacología de redes es potente para explicar la actividad multiespecífica de muchos productos naturales farmacológicamente activos, si no de todos. En este sentido, la farmacología de redes hace, por primera vez en la investigación farmacológica, más racional el uso de mezclas herbarias complejas en la fitoterapia. Desarrollaremos este punto con más detalle a continuación.

Farmacología de redes con un producto natural y mezclas herbarias complejas

Como se ha señalado antes, los programas anteriores de descubrimiento de fármacos se centran en fármacos potentes que ejercen (cierta) especificidad sobre una diana terapéutica dada. Debido a la promiscuidad de muchos fármacos para modular múltiples dianas y vías [56,68], se ha acuñado el término «polifarmacología». Las herramientas bioinformáticas tienen la capacidad de diseñar fármacos multiespecíficos [69,70,71]. Así, la promiscuidad de los fármacos pasó de ser la aparición de efectos indeseados a una estrategia buscada en el descubrimiento y el desarrollo de fármacos. La farmacología de redes puede ahora integrar conjuntos de datos complejos basados en las «ómicas» procedentes de las tecnologías «multiómicas» y de «ómica» de célula única para constituir el fundamento de nuevos fármacos de próxima generación. Curiosamente, las plantas medicinales y los fitoquímicos desempeñan un papel central en este nuevo campo emergente de la investigación de fármacos.

Los productos botánicos y los fitoquímicos son fuentes indispensables de medicamentos, tanto en las medicinas tradicionales como en el desarrollo clásico de fármacos [72,73]. Los productos naturales poseen una enorme diversidad estructural y se caracterizan por su multiespecificidad relacionada con las dianas [74]. Así, pueden entenderse como ejemplos de polifarmacología natural. La construcción de redes moleculares para los compuestos aislados de plantas medicinales y de mezclas herbarias complejas ha surgido como un nuevo campo floreciente de la farmacología de redes [73]. Entre los numerosos enfoques acumulados en la literatura, elegimos dos de ellos para ilustrar a modo de ejemplo los ataques en múltiples sitios de los productos naturales en la terapia del cáncer y la utilidad de la construcción de redes para desentrañar estas bioactividades: (1) los productos naturales pueden actuar de forma simultánea sobre varias vías de un tumor y (2) pueden modular la respuesta inmunitaria en el microambiente tumoral [75,76]. El principal obstáculo para el éxito de la quimioterapia de los tumores es el desarrollo de resistencia a los fármacos, causada por la heterogeneidad de las subpoblaciones tumorales [77]. Las mezclas herbarias complejas representan terapias combinadas inteligentes de docenas (o más) de ingredientes químicos que reducen el riesgo de desarrollo de resistencia y ejercen interacciones sinérgicas. La construcción de redes facilita la elucidación de las múltiples dianas de los productos naturales y la observación de los cambios en los perfiles de red como predictores tempranos de la respuesta a la terapia en pacientes concretos. En principio, este concepto también puede trasladarse a muchas otras enfermedades.

En general, la farmacología de redes puede aplicarse a todo tipo de medicinas tradicionales. Sin embargo, el mayor progreso se ha logrado al aplicar la farmacología basada en la biología de sistemas a la medicina tradicional china (MTC) [78,79]. La farmacología de redes parece encajar a la perfección en la filosofía holística de la MTC. Aunque existe una gran cantidad de datos clínicos que informan de la eficacia de la MTC, la comprensión mecanicista de las fórmulas herbarias de la MTC está todavía en su infancia [80,81,82,83,84]. Se espera que la teoría de la MTC, que difiere de forma fundamental del concepto reduccionista de la medicina occidental, pueda explicarse científicamente [85,86,87]. Se confía en que los modelos multidiana-multicomponente basados en redes ayuden a comprender de forma racional los síndromes característicos de la MTC [88]. Un síndrome en la MTC describe un desequilibrio en el cuerpo que podría dar lugar a distintas enfermedades; por ejemplo, los síndromes de calor o de frío causan enfermedades relacionadas con el calor o el frío [89].

Toxicología

Los fármacos (sintéticos o naturales) son xenobióticos, y el organismo trata de eliminarlos. Aunque los modelos farmacocinéticos describen la eliminación de los medicamentos para estimar los efectos farmacológicos beneficiosos, el metabolismo de los fármacos también puede provocar reacciones tóxicas. Esto es cierto, sobre todo en los casos en que las variaciones individuales del metabolismo de los xenobióticos dan lugar a reacciones excesivas, que con frecuencia se manifiestan en forma de hepatotoxicidad o nefrotoxicidad [90]. El metabolismo de los xenobióticos no solo está influido por factores endógenos, como los polimorfismos de un solo nucleótido en las enzimas metabolizadoras de fármacos, sino también por factores exógenos, como el tabaquismo y el consumo de alcohol, otros hábitos de vida, la contaminación ambiental, etcétera.

En algunos casos, los medicamentos polifarmacológicos, incluidos los productos naturales y las plantas medicinales, pueden aumentar el riesgo de efectos secundarios e incluso de toxicidades graves. Este fenómeno se conoce desde hace décadas, pero las técnicas nuevas permiten generar redes de «toxicidad-gen-diana-fármaco» para mejorar aún más las predicciones de seguridad de los productos naturales y botánicos [91]. La toxicogenómica es un área de investigación que explora las reacciones tóxicas de los compuestos xenobióticos a nivel «ómico», que se considera más sensible que los métodos convencionales [18,92,93]. Por ello, los enfoques toxicogenómicos pueden servir como predictores tempranos de toxicidad [94]. Por consiguiente, es muy recomendable complementar la farmacología de redes con enfoques adecuados de toxicología de redes para asegurar el consumo seguro de la fitoterapia.

Acciones específicas e inespecíficas de los adaptógenos

La extensa investigación de los medicamentos herbarios en las últimas décadas ha aportado más evidencia de que, por regla general, presentan una actividad farmacológica polivalente e inespecífica que afecta a muchas funciones fisiológicas y sistemas reguladores en los seres humanos, por ejemplo, Panax ginseng, Andrographis paniculata, Withania somnifera, Curcuma longa, etcétera [5,95,96,97,98,99,100,101,102,103,104,105]. Algunos de ellos, por ejemplo, Panax ginseng, Bryonia alba, etcétera, se usaban tradicionalmente como panaceas [95,105]. Una explicación racional de sus misteriosas acciones pleiotrópicas sigue siendo un reto.

Según la composición química de los extractos herbarios, los efectos farmacológicos de ciertas plantas medicinales son específicos hasta cierto punto; por ejemplo, Hypericum perforatum se conoce principalmente como antidepresivo [106], pero, al mismo tiempo, presenta una variedad de otras actividades farmacológicas, como antiviral, antitumoral, antiestrés, etcétera [106,107,108,109].

En el siglo pasado, Brekhman y Dardimov propusieron que algunas de las plantas «de tipo ginseng» pueden aumentar el llamado «estado de resistencia inespecífica» de un organismo frente al estrés, lo que da lugar a una actividad tónica, protectora frente al estrés y adaptogénica [110]. Lamentablemente, algunos investigadores interpretan erróneamente esa definición de los adaptógenos como agentes que no revelan ninguna acción terapéutica específica. Otros declaran sin más algunas plantas [111] o sustancias naturales [112] como adaptogénicas, sin evidencia científica de su eficacia y seguridad y con falta de conocimiento del modo o los mecanismos de acción.

Entretanto, los modos y mecanismos de acción de los adaptógenos se han estudiado durante siete décadas [5,9,113] y se han elucidado en cierta medida gracias a la aplicación de métodos de la biología molecular, la farmacología de redes y los conceptos de la biología de sistemas [6,7,8,10,11,12,13,14,15].

La similitud de las estructuras químicas de los ginsenósidos con la hormona del estrés cortisol (Figura 2) sugiere que su mecanismo de acción se asocia con los receptores de glucocorticoides y su modo de acción con el eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal (HPA), una parte funcional del complejo neuroendocrino-inmunitario, conocido en conjunto como «sistema del estrés» [114,115], que regula la adaptabilidad, la supervivencia y la resiliencia de los organismos frente al estrés y la progresión de los trastornos asociados al envejecimiento [96,116], entre ellos las enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia senil, etcétera), la aterosclerosis, la enfermedad cardiovascular, las enfermedades metabólicas (diabetes tipo 2, obesidad e hipertensión) [117], la degeneración muscular (sarcopenia), la enfermedad articular degenerativa (artrosis), el cáncer, etcétera.

De hecho, en los estudios más tempranos, fechados entre 1970 y 1980, se demostró que los ginsenósidos actúan como ligandos funcionales de los receptores de glucocorticoides [119,120,121]. Este hallazgo aporta un fundamento para la actividad farmacológica pleiotrópica del ginseng y para su prometedora eficacia en numerosas enfermedades asociadas a un nivel de cortisol crónicamente aumentado (inmunosupresión, depresión melancólica, mayor activación o ansiedad, pérdida de la libido, supresión de la ingesta o anorexia, disfunción gastrointestinal, aumento de la presión arterial, taquicardia, alcoholismo crónico activo, abstinencia de alcohol y de narcóticos, etcétera) o disminuido (fatiga crónica, somnolencia, disminución de la activación y del rendimiento en la tarea, síndromes de fibromialgia, aumento del apetito y ganancia de peso, etcétera) en el sistema de circulación sanguínea.

Hallazgos posteriores revelaron que los mecanismos y la acción de los ginsenósidos se asocian con muchas otras dianas moleculares además de los receptores de glucocorticoides, y con múltiples modos de acción relacionados con el complejo neuroendocrino-inmunitario y con otros sistemas reguladores implicados en el mantenimiento de la homeostasis y la supervivencia. La Figura 3 muestra los modos de la acción farmacológica del ginseng rojo, describiendo los cambios funcionales de las células, los sistemas fisiológicos y reguladores implicados en la respuesta de defensa en los distintos niveles de regulación de la homeostasis y las fases de progresión de las enfermedades [113,114,115,116,118].

Los ginsenósidos actúan principalmente sobre el hipotálamo y la hipófisis, estimulando la secreción de ACTH, seguida de un aumento de la biosíntesis de corticosterona en la corteza suprarrenal [117,119,120,121]. Por el contrario, el ginseng ejerce un efecto inhibidor sobre la hiperactividad del eje HPA inducida por el estrés y sobre los niveles elevados de corticosterona asociados a trastornos metabólicos y psiquiátricos; por ejemplo, el ginsenósido Rd inhibe la secreción de corticosterona en las células e inhibe la biosíntesis de corticosterona inducida por la ACTH mediante la regulación a la baja de proteínas de la vía de señalización AMPc/PKA/CREB en las células adrenocorticales [122] (Figura 3). En otras palabras, el ginseng actúa como un estresor leve («vacuna contra el estrés»), aumentando el rango de la homeostasis adaptativa que ajusta la respuesta al estrés en los trastornos mentales y las enfermedades metabólicas. Esa es una actividad adaptogénica típica que activa el sistema de defensa del cuerpo y la tasa metabólica, lo que da lugar a una mayor resiliencia y supervivencia en respuesta a los factores de estrés, incluidas las infecciones [9]. Los mecanismos clave de acción del ginseng y de otros adaptógenos se relacionan con sus efectos sobre las vías de señalización adaptativa intracelular [6,7,8], en concreto, las vías de señalización PI3K-AKT/PkB-Nrf2 [103,123,124,125,126], las mediadas por la proteína quinasa activada por estrés/por mitógenos (SAPK/MAPK), por JNK (MAPK13), por p38 (MAPK10) [125,126,127] y por ERK, implicadas en la regulación del crecimiento, la diferenciación, la apoptosis y la supervivencia celular bajo el estímulo estresante, con factores que incluyen hormonas, neurotransmisores, xenobióticos, patógenos y factores físicos (UV, osmóticos, etcétera) (Figura 3).

Las interacciones de los ginsenósidos con diversas dianas celulares, incluidas las enzimas clave, los factores de transcripción y las proteínas receptoras plasmáticas y nucleares implicadas en estas vías de señalización, dan lugar a respuestas celulares modificadas y a distintas acciones terapéuticas según el tipo de célula diana.

En las neuronas y las células neurogliales, la activación de la señalización de AKT inducida por el ginseng y la inhibición de JNK dan lugar a neuroprotección, neurogénesis, proliferación, supervivencia celular, prevención de la progresión de las enfermedades neurodegenerativas asociadas al envejecimiento (Alzheimer, Parkinson), potenciación a largo plazo, mejora del aprendizaje de la memoria, del déficit de atención, de las funciones cognitivas, del rendimiento mental y de la fatiga, y efectos beneficiosos en las enfermedades conductuales y del estado de ánimo (ansiedad, depresión) (Figura 3).

El modelo reduccionista clásico que presupone una interacción específica receptor/fármaco no es adecuado para comprender los mecanismos moleculares de acción de los adaptógenos asociados con la noción fisiológica de «adaptabilidad» [9]. Por el contrario, los conceptos de la biología de sistemas y de la farmacología de redes proporcionan herramientas mecanicistas ideales para comprender y conceptualizar los modos y mecanismos de acción de los adaptógenos. La adaptación a los desafíos ambientales y la senescencia son procesos de múltiples pasos que implican mecanismos e interacciones moleculares diversos. Muchas redes moleculares regulan y armonizan las comunicaciones intracelulares y extracelulares, la regulación metabólica de la homeostasis de diversas células y los sistemas fisiológicos.

Recientemente se han identificado múltiples dianas moleculares de los adaptógenos, redes moleculares y vías de señalización de la respuesta adaptativa al estrés [5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15]. Se asocian con la inflamación crónica, la aterosclerosis, el deterioro cognitivo neurodegenerativo, los trastornos metabólicos y el cáncer, que son más frecuentes con la edad [9].

En conjunto, los adaptógenos desencadenan genes pleiotrópicos, mecanismos moleculares y vías de señalización celular que median las respuestas adaptativas y de defensa, lo que da lugar a modos de acción multidiana de forma simultánea y, por tanto, a una actividad farmacológica pleiotrópica inespecífica.

La pleiotropía es el resultado del efecto de un adaptógeno sobre un solo gen que repercute en múltiples vías de señalización, procesos biológicos, funciones fisiológicas y características del fenotipo. Diversas células emplean el mecanismo de transcripción génica que activa numerosas vías de señalización y redes moleculares posteriores que, en conjunto, afectan a múltiples dianas moleculares, lo que da lugar a muchas actividades farmacológicas (efecto inespecífico).

Las actividades farmacológicas de los adaptógenos (Tabla 1) dependen de sus mecanismos moleculares de acción, incluidos los efectos específicos sobre las expresiones de genes (Tabla 2), que codifican proteínas de las vías de señalización de la respuesta adaptativa al estrés (Tabla 3), y las redes implicadas en los modos de la acción farmacológica, incluida la regulación de los procesos biológicos y de las funciones fisiológicas y celulares (Tabla 4), que se asocian con la progresión de las enfermedades inducidas por el estrés y asociadas al envejecimiento (Tabla 5), como se representa en el diagrama de flujo de abajo, la Figura 4.

Los mecanismos de acción de los adaptógenos describen los cambios moleculares y sus interacciones extracelulares e intracelulares. La Figura 5 muestra un ejemplo de una red molecular y de las interacciones asociadas con la inhibición predicha de un tumor de glándula exocrina por un extracto de ginseng rojo.

Los modos de la acción farmacológica de los adaptógenos describen los cambios funcionales de las células y de los sistemas reguladores implicados en la respuesta de defensa en los distintos niveles de regulación de la homeostasis y las fases de progresión de las enfermedades [128]. La Tabla 1, la Tabla 2, la Tabla 3, la Tabla 4 y la Tabla 5 muestran las declaraciones de salud y las indicaciones, predichas y basadas en la evidencia, para el uso terapéutico de los adaptógenos en diversas enfermedades, las actividades farmacológicas de los adaptógenos, sus efectos sobre los procesos biológicos, las funciones fisiológicas y celulares, las vías de señalización canónicas y varios genes esenciales que desencadenan los efectos de los adaptógenos.

Existen varias limitaciones en las predicciones de la farmacología de redes basadas en estudios in vitro e in silico, que deben verificarse además en experimentos con animales. La segunda limitación es la escasa información científica relacionada con la dirección de las correlaciones entre la expresión génica y la función fisiológica o la enfermedad que se utiliza en el análisis in silico para las predicciones de eficacia terapéutica o toxicidad. Se requieren estudios adicionales en los que se apliquen distintas medidas de resultado experimentales. Además, un mecanismo de resistencia potente puede anular todos los demás efectos de un fármaco. Por ejemplo, el transportador de eflujo de fármacos glucoproteína P de la membrana celular puede expulsar los fármacos antes de que puedan alcanzar sus verdaderas dianas intracelulares y, de este modo, impedir la totalidad o la mayoría de los efectos de señalización y de red posteriores. Por último, los estudios clínicos sobre las enfermedades predichas en sujetos humanos son esenciales.

No hay limitaciones en cuanto a los extractos herbarios de grado farmacéutico, de calidad y actividad farmacológica reproducibles, en comparación con los constituyentes activos purificados, ya que el contenido de un extracto genuino se ajusta al contenido o al rango definido de los constituyentes activos de eficacia terapéutica conocida, o al contenido de los marcadores analíticos.

Los compuestos purificados también pueden actuar como adaptógenos [129,130] si existe evidencia de que aumentan la adaptabilidad, la supervivencia y la resiliencia frente al estrés y el envejecimiento al activar vías de señalización adaptativa intracelulares y extracelulares de los sistemas de defensa celulares y del organismo, por ejemplo, la generación de hormonas (cortisol, hormona liberadora de corticotropina y hormonas liberadoras de gonadotropina, urocortina, neuropéptido Y) [9]. En la actualidad, al menos tres adaptógenos purificados, el ginsenósido Rg1, el salidrósido (rodiolósido) y el andrografólido, cuentan con evidencia de eficacia terapéutica procedente de estudios clínicos en humanos [131,132,133,134,135,136,137]. Es notable que los constituyentes purificados de los extractos adaptogénicos tengan perfiles de expresión génica distintos de los de los extractos de los que se aislaron, y que el número de genes desregulados no se correlacione con el número de compuestos del extracto; por ejemplo, el extracto de Herba Andrographis es una mezcla de 39 constituyentes, como andrografólidos, flavonoides, etcétera, y desregula 207 genes, mientras que el andrografólido purificado afecta a las expresiones de 626 genes [13].

Conclusiones

Esta revisión aporta, por primera vez, un fundamento para la eficacia terapéutica pleiotrópica de los adaptógenos a partir de la evidencia de estudios recientes de expresión génica en células diana, en los que se aplicaron los enfoques de la farmacología de redes y la biología de sistemas. Se identifican las dianas moleculares específicas y los mecanismos de señalización de la respuesta adaptativa al estrés implicados en los modos de acción inespecíficos de los adaptógenos.

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