Un passe-partout, pas une balle magique

Résumé

Le concept réductionniste, fondé sur l'interaction ligand-récepteur, n'est pas un modèle adapté aux adaptogènes; les préparations à base de plantes agissent sur de multiples fonctions physiologiques, révélant des activités pharmacologiques polyvalentes, et sont traditionnellement utilisées dans de nombreuses affections. Cette revue fournit, pour la première fois, une justification de l'efficacité thérapeutique pléiotrope des adaptogènes, à partir de données issues d'études récentes d'expression génique dans des cellules cibles, où les approches de la pharmacologie des réseaux et de la biologie des systèmes ont été appliquées. Les cibles moléculaires spécifiques et les mécanismes de signalisation de la réponse adaptative au stress impliqués dans les modes d'action non spécifiques des adaptogènes y sont identifiés.

Introduction

Les avantages de la pharmacologie des réseaux et de l'approche de la biologie des systèmes par rapport au concept réductionniste fondé sur l'interaction ligand-récepteur ont été récemment abordés dans plusieurs revues [1,2,3,4,5]. La pharmacologie porte sur l'action des médicaments sur les systèmes physiologiques à des fins thérapeutiques, en s'intéressant aux théories, aux procédures et aux mécanismes liés au contrôle chimique des processus physiologiques. La pharmacologie vise à définir les événements moléculaires qui déclenchent les effets d'un médicament au niveau des cibles pharmacologiques, dans les systèmes thérapeutiques et autres. Le terme «cible pharmacologique» désigne des biomolécules telles que l'ADN, l'ARNm et les protéines, y compris les récepteurs transmembranaires et nucléaires, les canaux ioniques, les protéines de transport et de nombreuses enzymes auxquelles un médicament se lie d'abord dans l'organisme pour produire son effet pharmacologique (Figure 1).

La liaison complémentaire de molécules de médicament à une protéine ayant une fonction physiologique dans la cellule peut modifier la réponse physiologique et produire un effet pharmacologique. L'efficacité de l'adressage d'un médicament (ligand) à sa biomolécule spécifique (récepteur) dépend de la structure chimique et de l'affinité du médicament.

Historiquement, la stratégie de développement des médicaments partait du principe qu'un mécanisme d'action à cible unique est la meilleure option pour obtenir un traitement spécifique de la cible, sélectif pour traiter des affections précises et exempt d'effets indésirables. Cependant, de nombreux médicaments et composés naturels interagissent et se lient à plusieurs récepteurs (interaction multicible), ce qui se traduit par une action pharmacologique polyvalente et une activité thérapeutique pléiotrope. Par exemple, l'activité thérapeutique polytrope du ginseng et de certains composés naturels ou d'extraits de plantes «de type ginseng», tels que Eleutherococcus senticosus (Rupr. et Maxim.) Maxim., Rhodiola rosea L., Withania somnifera (L.) Dunal., Schisandra chinensis (Turcz.) Baill., Andrographis paniculata (Burm. f.) Nees, Rhaponticum cartamoides Iljin et Bryonia alba L., collectivement appelés adaptogènes, est associée à leurs modes d'action polyvalents sur le complexe neuroendocrinien-immunitaire (système de stress), à leurs effets multicibles sur les voies de signalisation de la réponse adaptative au stress et aux réseaux moléculaires liés à ces cibles pharmacologiques [5,6,7,8,9]. À l'origine, les adaptogènes étaient définis comme des plantes «de type ginseng» qui augmentent le prétendu «état de résistance non spécifique» d'un organisme au stress, d'où une activité tonique, protectrice contre le stress et adaptogène [5]. Les adaptogènes sont aujourd'hui définis comme une catégorie thérapeutique ou un groupe pharmacologique de médicaments à base de plantes ou/et de produits nutritionnels, qui augmentent l'adaptabilité, la survie et la résilience face au stress et au vieillissement en déclenchant les voies de signalisation adaptatives intracellulaires et extracellulaires des systèmes de défense de la cellule et de l'organisme (système de stress, par exemple le complexe neuroendocrinien-immunitaire). En outre, les adaptogènes déclenchent la production d'hormones (cortisol, hormone de libération de la corticotropine (CRH), hormones de libération des gonadotrophines, urocortine, neuropeptide Y), qui jouent un rôle clé dans la régulation métabolique et l'homéostasie [9].

Nos études récentes ont révélé les effets à l'échelle du génome de plusieurs extraits végétaux adaptogènes en culture de cellules cérébrales [6,7,8,10,11,12,13,14,15]. Ces données mettent en évidence l'activation constante des voies de signalisation de la réponse adaptative au stress (ASRSPs) par les adaptogènes dans les cellules névrogliques T98G [6]. Les adaptogènes ont agi sur de nombreux gènes qui jouent un rôle essentiel dans la modulation de l'homéostasie adaptative, ce qui témoigne de leur capacité à modifier l'expression génique pour prévenir les troubles induits par le stress et liés au vieillissement [9]. Ces études ont offert un aperçu complet des mécanismes moléculaires par lesquels les adaptogènes exercent des effets protecteurs contre le stress.

Cependant, la justification de l'efficacité thérapeutique pléiotrope des adaptogènes, ainsi que les cibles moléculaires spécifiques et les mécanismes de signalisation de la réponse adaptative au stress impliqués dans leurs modes d'action non spécifiques, n'avaient pas encore été clairement définis.

Tendances de la recherche en pharmacologie des réseaux

Vers une médecine de précision fondée sur les réseaux

L'avènement de la biologie des systèmes a entraîné un changement de paradigme en médecine, passant d'un diagnostic et d'un traitement fondés sur les symptômes à une thérapie individualisée, où les traitements médicamenteux reposent sur les paramètres pathologiques propres à chaque patient. On attend de la thérapie individualisée qu'elle soit plus précise et qu'elle améliore les résultats des traitements. C'est pourquoi le terme «médecine de précision» a été proposé. La mise au point de techniques permettant de suivre l'expression de l'ensemble des gènes, des protéines ou des métabolites dans les cellules, les tissus et les organes a jeté les bases d'une nouvelle discipline, la biologie des systèmes. Ces jeux de données regroupant des biomolécules sont considérés comme reflétant mieux les phénotypes et génotypes liés aux maladies que les méthodes conventionnelles de la biomédecine. Les immenses profils d'expression issus de ces molécules ne peuvent être examinés à l'œil et doivent être évalués à l'aide d'outils bio-informatiques, afin d'extraire les données pertinentes d'un vaste arrière-plan d'informations sans intérêt et de reconstruire des réseaux significatifs à partir d'interactions biomoléculaires complexes. L'objectif de la «médecine des réseaux» est de comprendre la physiopathologie des maladies à l'échelle des systèmes. Les réseaux d'interactions liés aux maladies (les «interactomes») constituent la base du développement de nouveaux médicaments qui ciblent des réseaux plutôt que des cibles isolées. Tel est l'objectif de la «pharmacologie des réseaux» et de la «médecine des réseaux» [1,16].

Méthodes de la pharmacologie des réseaux

Au cours des deux dernières décennies, nous avons connu une révolution technique portée par de nouvelles méthodes collectivement désignées sous le nom de technologies «omiques». Le terme «omique» dérive du suffixe latin «-ome» et renvoie à des mesures de masse visant à comprendre une question ou un phénomène biologique de manière intégrée [17,18]. Les technologies omiques classiques comprennent la génomique, la transcriptomique, la protéomique et la métabolomique. Plus récemment, d'autres méthodes sont apparues, telles que l'épigénomique, la lipidomique, la glycomique, etc. Les profils de micro-ARN et d'ARN long non codant (lnc), de même que les microbiomes, comptent également parmi les technologies «omiques». Les microbiomes de l'intestin, de la peau et d'autres organes ont été considérés comme le «génome étendu» issu des micro-organismes qui s'ajoute au génome humain [19].

Génomique

Le séquençage du génome entier ou des exons fournit des informations sur les polymorphismes mononucléotidiques et les variations du nombre de copies (délétions, duplications, amplification). Les études d'association pangénomique (GWAS) ont servi à identifier des profils et des marqueurs pour une grande variété de maladies humaines [20,21]. Les difficultés associées aux GWAS tiennent à l'élucidation des modes d'action liés à ces variants génétiques, car (1) la fonction des gènes concernés n'est pas toujours bien comprise, (2) il reste difficile de distinguer les modifications causales des modifications concomitantes sans fonction, et (3) la pertinence fonctionnelle des variations génétiques dans les régions non codantes du génome est souvent inconnue [22].

Transcriptomique

La transcription et la traduction sont des processus biologiques essentiels, tant en conditions physiologiques que physiopathologiques. La détermination exhaustive de tous les profils d'expression des transcrits d'ARN facilite la compréhension des processus biologiques dans les maladies et de l'intervention par les médicaments [20]. Les études transcriptomiques reposent principalement sur l'hybridation sur puce à ADN ou le séquençage de l'ARN et aident à élucider non seulement de nouvelles voies pathologiques, mais aussi, au-delà, à identifier de nouveaux réseaux de gènes en interaction, bien plus complexes que de simples voies de transduction du signal. La transcriptomique est d'une valeur immense pour explorer les changements d'expression au cours de la progression d'une maladie et pour suivre le succès (ou l'échec) d'un traitement médicamenteux.

Une observation surprenante à première vue est qu'il n'existe qu'une corrélation modeste entre les expressions transcriptomiques et protéomiques [20,23,24]. Cela peut refléter non seulement des différences de robustesse entre les méthodes de quantification de l'ARN et des protéines, mais aussi des situations biologiques réelles: par exemple, l'expression de l'ARNm et de la protéine d'un même gène peut survenir à des moments distincts, avec des mécanismes de régulation post-traductionnels supplémentaires (par exemple, par les miARN) [20].

Protéomique

La méthode protéomique s'intéresse à l'expression de toutes les protéines, y compris les isoformes (par exemple d'enzymes), les mutations d'acides aminés et les modifications post-traductionnelles (phosphorylation, prénylation, acétylation, etc.). Tous ces variants peuvent influer sur les fonctions des protéines et des peptides. Ainsi, les résultats protéomiques reflètent non seulement l'état d'expression d'une protéine, mais permettent aussi d'appréhender son état fonctionnel dans les tissus sains par rapport aux tissus malades, dans les cellules traitées par rapport aux cellules non traitées, etc. [25,26].

Métabolomique

Les protocoles fondés sur la spectrométrie de masse et la résonance magnétique nucléaire permettent de profiler l'ensemble des composés de faible poids moléculaire dans les tissus, les cellules, les liquides biologiques et d'autres échantillons biologiques [27,28]. Cette approche relie les profils chimiques à d'autres profils issus des «omiques», au sens plus large des «empreintes» entières, cellulaires et de l'organisme.

Autres technologies «omiques»

Lipidomique: les lipides jouent un rôle crucial, non seulement dans l'architecture cellulaire (par exemple en tant que bicouches lipidiques des biomembranes), mais aussi dans les processus de transduction du signal. La mesure à grande échelle des lipides élargit donc notre compréhension des réseaux de signalisation en physiopathologie et dans le suivi des traitements médicamenteux [29,30].

La glycomique détermine la présence de sucres (libres ou complexés à d'autres molécules comme les glycolipides et les glycoprotéines) [31].

Microbiomique: un concept émergent en pharmacologie des réseaux veut que les micro-organismes de l'intestin, de la peau et d'autres organes soient des médiateurs importants de l'inflammation et d'autres processus de l'organisme entier. Les génomes microbiens peuvent ainsi contribuer à la pathogenèse [32].

Technologies «multi-omiques»

On peut s'attendre à ce que la synthèse de plusieurs méthodes «omiques» améliore la compréhension des circuits de régulation complexes des cellules et des tissus, par rapport aux techniques «omiques» isolées. Les approches «multi-omiques» cherchent donc à intégrer de manière concertée les données de la génomique, de la transcriptomique, de la protéomique, de la métabolomique, etc. L'intégration bio-informatique des données multi-omiques peut être réalisée par des méthodes non supervisées (par exemple des méthodes bayésiennes fondées sur la corrélation) ou supervisées (par exemple l'apprentissage à noyaux multiples) [22,33,34]. Les réseaux multidimensionnels peuvent offrir une connaissance bien plus précise de la dynamique d'expression des profils liés aux maladies. Cela renvoie à un aspect holistique de la pharmacologie des réseaux. Une difficulté propre au «multi-omique» tient au fait que les jeux de données ne sont pas toujours complets, et que les données manquantes entravent la construction de modèles fiables par la bio-informatique.

Technologies «omiques» sur cellule unique

Les chapitres précédents ont décrit l'application des technologies «omiques» en supposant que les tissus étudiés sont homogènes, ce qui n'est souvent pas le cas. Si les lignées cellulaires sont parfois plus homogènes que les tissus sains, la complexité et l'hétérogénéité des tissus malades sont bien plus grandes encore. C'est pourquoi de nouvelles techniques ont vu le jour pour analyser l'expression génique à l'échelle de la cellule unique. La transcriptomique spatiale permet d'identifier simultanément les diverses expressions propres à la localisation de cellules isolées. Comparées à l'étude d'échantillons tissulaires globaux, les techniques sur cellule unique conduisent à un profilage du transcriptome plus précis [22,35]. L'«omique» sur cellule unique nécessite l'isolement des cellules, soit par tri cellulaire activé par flux, soit par microscopie de microdissection. L'analyse de cellules uniques ne se limite pas aux zones séparées dans l'espace, comme les cellules des systèmes nerveux central et périphérique ou les cellules d'origines histologiques différentes au sein d'une tumeur (par exemple les cellules cancéreuses épidermiques, les fibroblastes, les cellules immunitaires).

Une autre dimension que l'on peut ajouter à ce type d'analyse est le temps. Les profils d'expression temporels des tissus peuvent différer sensiblement. Les exemples suivants l'illustrent: (1) les différentes phases du développement, de l'embryon à l'adulte, (2) la réponse au stress des tissus lors d'une exposition à des xénobiotiques, (3) la réponse des tissus malades à un traitement médicamenteux, et (4) la détection précoce des cellules cancéreuses en rechute après une chimiothérapie (maladie résiduelle minimale) [36,37]. Malgré l'attrait des technologies sur cellule unique, il ne faut pas en dissimuler les limites, comme les coûts élevés et la faible couverture [22].

Modélisation des réseaux

Les variants génétiques associés aux maladies et les profils d'expression de phénotypes complexes exigent des modèles bio-informatiques intégrés pour extraire des informations utiles de quantités massives de données. L'inspection visuelle, sans outils bio-informatiques, ne permettra guère de mieux comprendre la physiopathologie d'une maladie ni de prédire la réponse aux médicaments pour chaque patient. Cela a été décrit comme un «problème de données massives» [29]. Aussi des approches élaborées de modélisation bio-informatique ont-elles été rapportées ces dernières années. Une stratégie est l'approche descendante (top-down), qui rattache les gènes identifiés à des réseaux liés aux maladies. L'approche ascendante (bottom-up) tire parti des connaissances existantes sur les fonctions des gènes, les relations biologiques et les connexions des réseaux pour créer de nouveaux réseaux moléculaires liés aux maladies [38]. Les deux approches pâtissent des lacunes actuelles des connaissances concernant le caractère incomplet des interactomes moléculaires, la définition des gènes clés comme «nœuds» des réseaux, etc. La pertinence biologique des réseaux moléculaires identifiés doit donc être vérifiée par des expériences in vitro et in vivo correspondantes. On assiste actuellement à un essor des méthodes issues de l'intelligence artificielle, qui font émerger des modèles plus sophistiqués pour calculer des réseaux moléculaires précis. Dans le contexte de la pharmacologie des réseaux, cela est particulièrement prometteur, car la pharmacologie classique se concentre sur des voies de transduction isolées et sur les effets des médicaments sur celles-ci. En biologie des systèmes, de nouveaux réseaux de «nœuds» (éléments centraux fonctionnels) et d'«arêtes» (interactions fonctionnelles) apparaissent. Ces réseaux sont généralement bien plus complexes que de simples voies de transduction du signal. Ils peuvent contenir plusieurs de ces voies de transduction du signal (les «modules») ainsi que des relations interactives supplémentaires entre elles, jusque-là inconnues.

Il est admis en biomédecine que les gènes coopèrent au sein de réseaux interconnectés plutôt que de voies linéaires [39,40]. On peut ainsi construire des réseaux de coexpression entre les échantillons témoins et les échantillons de test pour identifier les nœuds et les modules étroitement liés. Toutefois, ces réseaux peuvent différer d'une paire de comparaison à l'autre, à savoir tissus sains contre tissus malades, cellules traitées par un médicament contre cellules non traitées, etc. La comparaison d'échantillons appariés facilite la découverte, dans les échantillons de test, des interactomes qui diffèrent le plus significativement des échantillons témoins [40,41].

Une autre question est de savoir comment distinguer l'information pertinente d'une masse d'informations sans intérêt, dans des jeux de données plus vastes comptant de nombreux patients. Deux approches ont été proposées. L'hétérogénéité des grands groupes d'échantillons (due par exemple à des facteurs de confusion, à des effets de lot, etc.) peut être surmontée par l'approche «réductionniste», qui apparie des échantillons témoins et de test étroitement liés (par exemple des patients recevant un placebo et un vérum dans les essais cliniques) et élimine les échantillons non appariés. L'autre possibilité est l'approche «holistique», qui intègre autant de jeux de données que possible et les soumet à des modèles statistiques tenant compte de la forte variabilité des échantillons [40,42].

Un autre aspect à prendre en compte pour modéliser les interactions des réseaux est de savoir si les systèmes biologiques sont adaptatifs ou non adaptatifs. Les systèmes non adaptatifs sont relativement stables dans le temps (par exemple une maladie en progression), par rapport aux systèmes adaptatifs qui peuvent changer rapidement sous une stimulation appropriée (par exemple le système immunitaire) [43].

Un autre point fréquemment négligé est que l'accent a jusqu'ici surtout porté sur la structure des réseaux moléculaires (c'est-à-dire quel gène interagit avec quel autre), mais non sur l'ampleur des interactions entre les nœuds et les modules, ni en tenant compte de la diversité résultant d'interactions variables dans le temps et dans l'espace [43].

La nécessité de traiter d'énormes volumes de données générées par les «omiques» a favorisé les applications de l'apprentissage automatique et de l'intelligence artificielle [44,45,46]. L'intelligence artificielle permet d'évaluer d'immenses jeux de données pour en extraire l'information la plus pertinente et détecter une information autrement cachée. Les algorithmes de réseaux de neurones exigent une puissance de calcul suffisamment élevée pour classer des jeux de données complexes. Cela vaut particulièrement pour les données «multi-omiques» de grande dimension [22].

Le traitement d'immenses jeux de données multidimensionnels comporte le risque que les modèles obtenus soient biaisés en raison du surapprentissage, de la multicolinéarité des paramètres et de solutions à coefficients infinis [47]. Des algorithmes spécifiques de réduction de dimension (par exemple les forêts aléatoires, les machines à vecteurs de support, la décomposition en valeurs singulières) sont fréquemment appliqués pour éviter ces problèmes.

L'objectif général de la modélisation des maladies fondée sur les «omiques» est de mettre au point des outils débouchant sur des voies moléculaires bien caractérisées, qui permettent de construire des réseaux d'interactions fiables et d'explorer les moteurs fondamentaux des maladies [38,48]. Si des médicaments visant ces moteurs sont développés, nous nous rapprocherons de ce qu'on a appelé la «médecine des réseaux» [49,50]. La fusion de la médecine des réseaux et de la médecine de précision individualisée pourrait bouleverser la recherche pharmacologique.

Développement de biomarqueurs fondé sur les «omiques»

Les biomarqueurs sont précieux en médecine moléculaire pour le sous-typage fin des maladies, comme indicateurs de la progression d'une maladie, pour la sélection de thérapies ciblées, comme prédicteurs de la réponse aux médicaments et comme marqueurs pronostiques de la survie des patients. Il n'est donc pas surprenant que les profils générés par les technologies «omiques» aient aussi été étudiés pour leur valeur de biomarqueurs. Identifier des biomarqueurs fondés sur les «omiques» n'est pas anodin, non seulement parce que les profils de biomarqueurs comportent plusieurs, voire de nombreux gènes, mais aussi parce que les réseaux génétiques et de régulation peuvent varier considérablement d'un patient à l'autre [51]. La variabilité individuelle des profils de marqueurs de la maladie peut s'expliquer par des modes de vie propres à chacun (facteurs environnementaux, comorbidité, comédication, habitudes individuelles, etc.) [52]. L'un des premiers kits commerciaux constitue une preuve de principe que les technologies «omiques» peuvent servir au développement de biomarqueurs. Le kit de diagnostic MammaPrint, fondé sur des puces à ADN, repose sur 70 gènes pour déterminer le pronostic des patientes atteintes d'un cancer du sein [53].

L'influence des facteurs environnementaux ne doit pas être sous-estimée, car les polymorphismes des enzymes de métabolisation des xénobiotiques et des médicaments représentent un facteur majeur, qui influe non seulement sur la réponse aux médicaments et l'issue des traitements, mais aussi sur les interactions médicamenteuses et les effets indésirables [52]. Le plus grand défi du développement de biomarqueurs fondé sur les «omiques» reste toutefois de définir des biomarqueurs fiables pour choisir le bon médicament pour le bon patient.

Suivi thérapeutique fondé sur les «omiques»

Parmi les objectifs premiers figurent la modélisation des maladies en général et la production de modèles à différents stades. Les maladies avancées se prêtent souvent mal au traitement médicamenteux. Il nous faut donc des modèles de progression des maladies. Une stratégie consiste à générer plusieurs modèles de renouvellement reliés entre eux en cascade [43]. Les modèles séquentiels de maladie reflètent mieux la complexité des maladies et offrent une perspective plus holistique à la pharmacologie des réseaux. On peut imaginer que différents médicaments soient développés pour différents stades d'une même maladie. La complexité est assurément l'un des principaux problèmes, et il est essentiel de réduire le nombre de paramètres dans d'immenses jeux de données sans dégrader le comportement dynamique du modèle [54,55].

En pharmacologie classique, l'objectif premier a été de développer des médicaments mono-spécifiques, ou du moins hautement spécifiques. Ce concept était difficile à concrétiser, car la plupart des médicaments se lient plus ou moins à de multiples cibles. Compte tenu de la complexité des modèles de réseaux fondés sur les «omiques», les interventions issues de la biologie des systèmes peuvent tirer parti de ce fait, et de nouveaux médicaments capables de viser plusieurs cibles choisies en même temps pourraient être développés [56,57,58] (Figure 1). Plusieurs inhibiteurs multi-kinases approuvés en clinique en constituent une preuve de principe [59,60]. Le constat que la mono-spécificité relève davantage de la fiction que de la réalité en pharmacologie classique a aussi conduit au concept de «repositionnement des médicaments». D'anciens médicaments approuvés pour une certaine indication révèlent parfois une activité dans d'autres maladies [61,62,63,64,65]. De nouvelles méthodes fondées sur les réseaux, qui étudient les interactions médicament-cible et leurs relations maladie-gène, constituent des outils intéressants pour cribler systématiquement l'interactome protéine-protéine humain afin de repositionner des médicaments déjà approuvés [66,67].

De plus, ce concept étaye l'hypothèse selon laquelle la pharmacologie des réseaux est puissante pour expliquer l'activité multi-spécifique de nombreux produits naturels pharmacologiquement actifs, sinon de la totalité d'entre eux. En ce sens, la pharmacologie des réseaux rend, pour la première fois dans la recherche pharmacologique, l'usage de mélanges végétaux complexes en phytothérapie plus rationnel. Nous développerons ce point plus en détail ci-dessous.

Pharmacologie des réseaux avec un produit naturel et des mélanges végétaux complexes

Comme indiqué plus haut, les anciens programmes de découverte de médicaments se concentraient sur des médicaments puissants exerçant une (certaine) spécificité vis-à-vis d'une cible thérapeutique donnée. En raison de la propension de nombreux médicaments à moduler de multiples cibles et voies [56,68], le terme «polypharmacologie» a été forgé. Les outils bio-informatiques ont le pouvoir de concevoir des médicaments multi-spécifiques [69,70,71]. Ainsi, le manque de sélectivité des médicaments est passé de l'apparition d'effets indésirables à une stratégie intentionnelle dans la découverte et le développement de médicaments. La pharmacologie des réseaux peut désormais intégrer des jeux de données complexes fondés sur les «omiques», issus des technologies «multi-omiques» et «omiques» sur cellule unique, pour former le socle de nouveaux médicaments de nouvelle génération. Fait remarquable, les plantes médicinales et les composés phytochimiques jouent un rôle central dans ce nouveau champ émergent de la recherche pharmaceutique.

Les plantes et les composés phytochimiques sont des sources indispensables de médicaments, tant dans les médecines traditionnelles que dans le développement pharmaceutique classique [72,73]. Les produits naturels possèdent une diversité structurale considérable et se caractérisent par leur multi-spécificité vis-à-vis de leurs cibles [74]. On peut donc les comprendre comme des exemples de polypharmacologie naturelle. La construction de réseaux moléculaires pour des composés isolés de plantes médicinales et de mélanges végétaux complexes est devenue un champ nouveau et florissant de la pharmacologie des réseaux [73]. Parmi les nombreuses approches accumulées dans la littérature, nous en retenons deux pour illustrer, à titre d'exemple, les attaques multi-sites des produits naturels en cancérologie et l'utilité de la construction de réseaux pour démêler ces bioactivités: (1) les produits naturels peuvent viser simultanément plusieurs voies au sein d'une tumeur et (2) ils peuvent moduler la réponse immunitaire dans le microenvironnement tumoral [75,76]. Le principal obstacle au succès de la chimiothérapie des tumeurs est le développement d'une résistance aux médicaments, causée par l'hétérogénéité des sous-populations tumorales [77]. Les mélanges végétaux complexes représentent des thérapies combinées intelligentes, faites de dizaines (ou davantage) d'ingrédients chimiques, qui réduisent le risque d'apparition de résistances et exercent des interactions synergiques. La construction de réseaux facilite l'élucidation des multiples cibles des produits naturels et l'observation des changements des profils de réseaux comme prédicteurs précoces de la réponse au traitement chez chaque patient. En principe, ce concept peut aussi être transposé à de nombreuses autres maladies.

De manière générale, la pharmacologie des réseaux peut s'appliquer à toutes sortes de médecines traditionnelles. C'est toutefois en appliquant la pharmacologie fondée sur la biologie des systèmes à la médecine traditionnelle chinoise (MTC) que les progrès les plus importants ont été réalisés [78,79]. La pharmacologie des réseaux semble s'accorder parfaitement à la philosophie holistique de la MTC. S'il existe une profusion de données cliniques rapportant l'efficacité de la MTC, la compréhension mécaniste des formules à base de plantes de la MTC en est encore à ses débuts [80,81,82,83,84]. On espère que la théorie de la MTC, qui diffère fondamentalement du concept réductionniste de la médecine occidentale, pourra être expliquée scientifiquement [85,86,87]. On espère aussi que des modèles multicibles et multicomposants fondés sur les réseaux aideront à comprendre rationnellement les syndromes caractéristiques de la MTC [88]. En MTC, un syndrome décrit un déséquilibre de l'organisme susceptible de conduire à différentes maladies; par exemple, les syndromes de chaleur ou de froid provoquent des maladies liées à la chaleur ou au froid [89].

Toxicologie

Les médicaments (synthétiques ou naturels) sont des xénobiotiques, et l'organisme cherche à les éliminer. Si les modèles pharmacocinétiques décrivent l'élimination des médicaments pour estimer leurs effets pharmacologiques bénéfiques, le métabolisme des médicaments peut aussi provoquer des réactions toxiques. C'est le cas en particulier lorsque des variations individuelles du métabolisme des xénobiotiques entraînent des réactions excessives, qui se manifestent souvent par une hépatotoxicité ou une néphrotoxicité [90]. Le métabolisme des xénobiotiques est influencé non seulement par des facteurs endogènes, comme les polymorphismes mononucléotidiques des enzymes de métabolisation des médicaments, mais aussi par des facteurs exogènes, comme le tabagisme et la consommation d'alcool, d'autres habitudes de vie, la pollution de l'environnement, etc.

Dans certains cas, des médicaments polypharmacologiques, y compris des produits naturels et des plantes médicinales, peuvent accroître le risque d'effets secondaires, voire de toxicités graves. Ce phénomène est connu depuis des décennies, mais de nouvelles techniques permettent de générer des réseaux «toxicité-gène-cible-médicament» pour améliorer encore les prédictions d'innocuité des produits naturels et des plantes [91]. La toxicogénomique est un domaine de recherche qui explore les réactions toxiques des composés xénobiotiques au niveau des «omiques», jugé plus sensible que les méthodes conventionnelles [18,92,93]. Les approches toxicogénomiques peuvent ainsi servir de prédicteurs précoces de la toxicité [94]. Il est donc vivement recommandé de compléter la pharmacologie des réseaux par des approches adaptées de toxicologie des réseaux, afin de garantir la consommation sûre de la phytothérapie.

Actions spécifiques et non spécifiques des adaptogènes

Les recherches approfondies menées ces dernières décennies sur les médicaments à base de plantes ont apporté davantage de preuves que, en règle générale, ceux-ci présentent une activité pharmacologique polyvalente non spécifique agissant sur de nombreuses fonctions physiologiques et systèmes de régulation chez l'humain, par exemple Panax ginseng, Andrographis paniculata, Withania somnifera, Curcuma longa, etc. [5,95,96,97,98,99,100,101,102,103,104,105]. Certains d'entre eux, par exemple Panax ginseng, Bryonia alba, etc., étaient traditionnellement utilisés comme panacées [95,105]. Une explication rationnelle de leurs mystérieuses actions pléiotropes reste un défi.

Selon la composition chimique des extraits végétaux, les effets pharmacologiques de certaines plantes médicinales sont dans une certaine mesure spécifiques; par exemple, Hypericum perforatum est surtout connu comme antidépresseur [106], mais il présente par ailleurs diverses autres activités pharmacologiques, telles qu'antivirale, antitumorale, anti-stress, etc. [106,107,108,109].

Au siècle dernier, Brekhman et Dardimov ont suggéré que certaines plantes «de type ginseng» peuvent augmenter le prétendu «état de résistance non spécifique» d'un organisme au stress, d'où une activité tonique, protectrice contre le stress et adaptogène [110]. Malheureusement, certains chercheurs interprètent à tort cette définition des adaptogènes comme des agents qui ne révéleraient aucune action thérapeutique spécifique. D'autres déclarent librement certaines plantes [111] ou substances naturelles [112] comme adaptogènes, sans preuve scientifique de leur efficacité et de leur innocuité et sans connaissance du mode ou des mécanismes d'action.

Entre-temps, les modes et mécanismes d'action des adaptogènes ont été étudiés pendant sept décennies [5,9,113] et élucidés dans une certaine mesure grâce à la mise en œuvre des méthodes de la biologie moléculaire, de la pharmacologie des réseaux et des concepts de la biologie des systèmes [6,7,8,10,11,12,13,14,15].

La similitude des structures chimiques des ginsénosides avec l'hormone du stress qu'est le cortisol (Figure 2) suggère que leur mécanisme d'action est associé aux récepteurs des glucocorticoïdes, et leur mode d'action à l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA), partie fonctionnelle du complexe neuroendocrinien-immunitaire, collectivement appelé «système de stress» [114,115], qui régule l'adaptabilité, la survie et la résilience des organismes face au stress ainsi que la progression des troubles liés au vieillissement [96,116], notamment les maladies neurodégénératives (maladie d'Alzheimer, maladie de Parkinson, démence sénile, etc.), l'athérosclérose, les maladies cardiovasculaires, les maladies métaboliques (diabète de type 2, obésité et hypertension) [117], la dégénérescence musculaire (sarcopénie), la maladie articulaire dégénérative (arthrose), le cancer, etc.

En effet, dans les premières études, datées de 1970-1980, il a été démontré que les ginsénosides agissent comme des ligands fonctionnels des récepteurs des glucocorticoïdes [119,120,121]. Ce constat fournit une justification de l'activité pharmacologique pléiotrope du ginseng et de son efficacité prometteuse dans de nombreuses maladies associées à une augmentation chronique (immunosuppression, dépression mélancolique, éveil accru ou anxiété, perte de libido, réduction de la prise alimentaire ou anorexie, dysfonctionnement gastro-intestinal, élévation de la pression artérielle, tachycardie, alcoolisme chronique actif, sevrage de l'alcool et des stupéfiants, etc.) ou à une diminution chronique (fatigue chronique, somnolence, baisse de l'éveil et de la performance dans les tâches, syndromes de fibromyalgie, augmentation de l'appétit et prise de poids, etc.) du taux de cortisol dans la circulation sanguine.

D'autres résultats ont révélé que les mécanismes et l'action des ginsénosides sont associés à de nombreuses autres cibles moléculaires que les seuls récepteurs des glucocorticoïdes, et à de multiples modes d'action liés au complexe neuroendocrinien-immunitaire et à d'autres systèmes de régulation intervenant dans le maintien de l'homéostasie et de la survie. La Figure 3 montre les modes de l'action pharmacologique du ginseng rouge, en décrivant les changements fonctionnels des cellules, les systèmes physiologiques et de régulation impliqués dans la réponse de défense aux divers niveaux de régulation de l'homéostasie, ainsi que les phases de progression des maladies [113,114,115,116,118].

Les ginsénosides agissent principalement sur l'hypothalamus et l'hypophyse, en stimulant la sécrétion d'ACTH, suivie d'une augmentation de la biosynthèse de corticostérone dans le cortex surrénalien [117,119,120,121]. À l'inverse, le ginseng exerce un effet inhibiteur sur l'hyperactivité de l'axe HPA induite par les stress et sur l'élévation des taux de corticostérone associée aux troubles métaboliques et psychiatriques; par exemple, le ginsénoside Rd inhibe la sécrétion de corticostérone dans les cellules et inhibe la biosynthèse de corticostérone induite par l'ACTH par la régulation à la baisse de protéines de la voie de signalisation AMPc/PKA/CREB dans les cellules corticosurrénaliennes [122] (Figure 3). Autrement dit, le ginseng agit comme un léger facteur de stress («vaccin contre le stress»), en élargissant la plage d'homéostasie adaptative qui ajuste la réponse au stress dans les troubles mentaux et les maladies métaboliques. Il s'agit d'une activité adaptogène typique, qui active le système de défense de l'organisme et le métabolisme, d'où une résilience et une survie accrues en réponse aux facteurs de stress, y compris les infections [9]. Les principaux mécanismes d'action du ginseng et des autres adaptogènes tiennent à leurs effets sur les voies de signalisation intracellulaires adaptatives [6,7,8], en particulier les voies PI3K-AKT/PkB-Nrf2 [103,123,124,125,126], les voies de la protéine kinase activée par le stress ou par les mitogènes (SAPK/MAPK), JNK (MAPK13), p38 (MAPK10) [125,126,127] et les voies de signalisation médiées par ERK, impliquées dans la régulation de la croissance cellulaire, de la différenciation, de l'apoptose et de la survie sous stimulus stressant, parmi lesquels les hormones, les neurotransmetteurs, les xénobiotiques, les agents pathogènes et les facteurs physiques (UV, osmotiques, etc.) (Figure 3).

Les interactions des ginsénosides avec diverses cibles cellulaires, dont des enzymes clés, des facteurs de transcription et des protéines réceptrices plasmatiques et nucléaires impliquées dans ces voies de signalisation, entraînent des réponses cellulaires modifiées et des actions thérapeutiques différentes selon le type de cellule cible.

Dans les neurones et les cellules névrogliques, l'activation de la signalisation AKT et l'inhibition de JNK induites par le ginseng entraînent une neuroprotection, une neurogenèse, une prolifération, la survie cellulaire, la prévention de la progression des maladies neurodégénératives liées au vieillissement (Alzheimer, Parkinson), une potentialisation à long terme, une amélioration de l'apprentissage mnésique, du déficit d'attention, des fonctions cognitives, de la performance mentale et de la fatigue, ainsi que des effets bénéfiques dans les troubles du comportement et de l'humeur (anxiété, dépression) (Figure 3).

Le modèle réductionniste classique, qui présuppose une interaction spécifique récepteur/médicament, ne convient pas pour comprendre les mécanismes moléculaires d'action des adaptogènes, liés à la notion physiologique d'«adaptabilité» [9]. Au contraire, les concepts de la biologie des systèmes et de la pharmacologie des réseaux offrent des outils mécanistes idéaux pour comprendre et conceptualiser les modes et mécanismes d'action des adaptogènes. L'adaptation aux contraintes environnementales et la sénescence sont des processus à plusieurs étapes qui font intervenir des mécanismes et des interactions moléculaires divers. De nombreux réseaux moléculaires régulent et harmonisent les communications intracellulaires et extracellulaires, la régulation métabolique de l'homéostasie de diverses cellules et les systèmes physiologiques.

De multiples cibles moléculaires des adaptogènes, des réseaux moléculaires et des voies de signalisation de la réponse adaptative au stress ont récemment été identifiés [5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15]. Ils sont associés à l'inflammation chronique, à l'athérosclérose, à l'atteinte cognitive neurodégénérative, aux troubles métaboliques et au cancer, plus fréquents avec l'âge [9].

Dans l'ensemble, les adaptogènes activent des gènes pléiotropes, des mécanismes moléculaires et des voies de signalisation cellulaire qui assurent les réponses adaptatives et de défense, ce qui aboutit à des modes d'action multicibles simultanés et, partant, à une activité pharmacologique pléiotrope non spécifique.

La pléiotropie résulte de l'effet d'un adaptogène sur un gène unique qui influe sur de multiples voies de signalisation, processus biologiques, fonctions physiologiques et caractéristiques phénotypiques. Diverses cellules recourent au mécanisme de transcription génique qui déclenche de nombreuses voies de signalisation en aval et réseaux moléculaires, lesquels agissent collectivement sur de multiples cibles moléculaires, d'où de nombreuses activités pharmacologiques (effet non spécifique).

Les activités pharmacologiques des adaptogènes (Tableau 1) dépendent de leurs mécanismes moléculaires d'action, notamment des effets spécifiques sur l'expression de gènes (Tableau 2) codant des protéines des voies de signalisation de la réponse adaptative au stress (Tableau 3), et des réseaux impliqués dans les modes de l'action pharmacologique, y compris la régulation des processus biologiques et des fonctions physiologiques et cellulaires (Tableau 4), qui sont associés à la progression des maladies induites par le stress et liées au vieillissement (Tableau 5), comme le représente l'organigramme ci-dessous, Figure 4.

Les mécanismes d'action des adaptogènes décrivent les changements moléculaires et leurs interactions extracellulaires et intracellulaires. La Figure 5 montre un exemple de réseau moléculaire et d'interactions associés à l'inhibition prédite d'une tumeur des glandes exocrines par un extrait de ginseng rouge.

Les modes de l'action pharmacologique des adaptogènes décrivent les changements fonctionnels des cellules et des systèmes de régulation impliqués dans la réponse de défense aux divers niveaux de régulation de l'homéostasie ainsi que les phases de progression des maladies [128]. Les Tableaux 1, 2, 3, 4 et 5 présentent les allégations de santé et les indications, prédites et fondées sur des preuves, pour l'usage thérapeutique des adaptogènes dans diverses maladies, les activités pharmacologiques des adaptogènes, leurs effets sur les processus biologiques, les fonctions physiologiques et cellulaires, les voies de signalisation canoniques, ainsi que plusieurs gènes essentiels déclenchant les effets des adaptogènes.

Les prédictions de la pharmacologie des réseaux fondées sur des études in vitro et in silico comportent plusieurs limites, qui doivent être confirmées par des expériences chez l'animal. La deuxième limite tient à l'information scientifique restreinte concernant le sens des corrélations entre l'expression génique et la fonction physiologique ou la maladie, information utilisée dans l'analyse in silico pour prédire l'efficacité thérapeutique ou la toxicité. Des études supplémentaires, appliquant différentes mesures de résultats expérimentaux, sont nécessaires. En outre, un mécanisme de résistance puissant peut l'emporter sur tous les autres effets d'un médicament. Par exemple, le transporteur d'efflux des médicaments p-glycoprotéine, présent dans la membrane cellulaire, peut expulser les médicaments avant qu'ils n'atteignent leurs véritables cibles intracellulaires, empêchant ainsi tout ou partie des effets de signalisation et de réseau en aval. Enfin, des études cliniques sur les maladies prédites chez des sujets humains sont indispensables.

Il n'existe aucune limite concernant les extraits végétaux de qualité pharmaceutique, de qualité et d'activité pharmacologique reproductibles, par rapport aux constituants actifs purifiés, puisque la teneur d'un extrait authentique est ajustée à la teneur ou à l'intervalle défini des constituants actifs d'efficacité thérapeutique connue, ou à la teneur des marqueurs analytiques.

Des composés purifiés peuvent également agir comme adaptogènes [129,130] s'il existe des preuves qu'ils augmentent l'adaptabilité, la survie et la résilience face au stress et au vieillissement en déclenchant les voies de signalisation adaptatives intracellulaires et extracellulaires des systèmes de défense de la cellule et de l'organisme, par exemple la production d'hormones (cortisol, hormone de libération de la corticotropine et hormones de libération des gonadotrophines, urocortine, neuropeptide Y) [9]. À l'heure actuelle, au moins trois adaptogènes purifiés, le ginsénoside Rg1, le salidroside (rhodioloside) et l'andrographolide, disposent de preuves d'efficacité thérapeutique issues d'études cliniques chez l'humain [131,132,133,134,135,136,137]. Il est remarquable que les constituants purifiés des extraits adaptogènes présentent des profils d'expression génique différents de ceux des extraits dont ils ont été isolés, et que le nombre de gènes dérégulés ne soit pas corrélé au nombre de composés de l'extrait; par exemple, l'extrait d'Herba Andrographis est un mélange de 39 constituants, tels que les andrographolides, les flavonoïdes, etc., et dérégule 207 gènes, tandis que l'andrographolide purifié agit sur l'expression de 626 gènes [13].

Conclusions

Cette revue fournit, pour la première fois, une justification de l'efficacité thérapeutique pléiotrope des adaptogènes, à partir de données issues d'études récentes d'expression génique dans des cellules cibles, où les approches de la pharmacologie des réseaux et de la biologie des systèmes ont été appliquées. Les cibles moléculaires spécifiques et les mécanismes de signalisation de la réponse adaptative au stress impliqués dans les modes d'action non spécifiques des adaptogènes y sont identifiés.

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